AMINOGLIKOZIDI: RAZVRSTITEV, UČINKI, INDIKACIJE, KONTRAINDIKACIJE - ZDRAVILO - 2025

V aminoglikozidi so skupina antibiotikov enake kemijske in farmakološke lastnosti. Imajo baktericidni učinek proti aerobnim Gram negativnim bakterijam (bakterije, ki obarvajo bledo roza in niso temno modre ali vijolične z Gramovim madežem).

Prvi odkriti aminoglikozid je bil streptomicin, leta 1943. Pozneje sta se tobramicin in gentamicin pojavila kot učinkovita proti-gram negativna antibiotika. V 70. letih (1970) so bili razviti sesintetični aminoglikozidi, kot so amikacin, netilmicin in dibekacin.

Kemična zgradba antibiotika Streptomycin (Vir: Edgar181 na angleški Wikipedia prek Wikimedia Commons)

Večina članov te družine ima v svoji strukturi aminociklitol (ciklični alkohol z amino skupino R-NH2), povezan z glikozidno vezjo na enega ali več aminokislejev, zato so dejansko aminoglikozidi-aminocikloli.

Ti antibiotiki se ne absorbirajo oralno, zato jih dajemo parenteralno (intravensko, intramuskularno ali podkožno) ali jih uporabljamo lokalno. Odpravljajo se z glomerularno filtracijo, ne da bi se predhodno presnavljali.

Vsi člani te družine kažejo določeno stopnjo nefrotoksičnosti (ledvični toksini) in / ali ototoksičnosti (strupeni so tako za uho kot za vestibularni sistem, lahko povzročijo motnje sluha in ravnotežja).

Običajno se uporabljajo v kombinaciji z nekaterimi betalaktami (druga družina antibiotikov), njihova uporaba pa je običajno omejena na hude okužbe.

Ti antibiotiki so kontraindicirani pri bolnikih, ki so razvili alergijske reakcije na ta zdravila. Čeprav prehajajo v materino mleko, saj jih črevesna (peroralna) pot ne absorbira, velja, da jih je treba v času dojenja matere dajati po potrebi.

Njegova uporaba med nosečnostjo je dovoljena le v primerih, ko klinične koristi odtehtajo tveganja (kategorija D).

Mehanizem delovanja

Vsi aminoglikozidi zavirajo sintezo beljakovin v dovzetnih bakterijah. Ti se držijo 30S bakterijskih ribosomov in zavirajo njegovo delovanje. Za razliko od večine protimikrobnih zdravil, ki zavirajo sintezo beljakovin, ki so bakteriostatične, so ta baktericidna.

"Bakteriostatik" izhaja iz predpone "bakter", kar pomeni bakterije in "stasis", grški konec pa pomeni statičen, brez sprememb. V medicini se bakteriostatiki uporabljajo za zmanjšanje presnove bakterij in zmanjšanje njihove rasti in razmnoževanja.

Če bakteriostatično sredstvo odstranimo z raztapljanjem, se bodo še naprej razvijale inhibirane bakterije. Baktericidno sredstvo je tisto, ki je sposobno ubiti bakterije. Aminoglikozidi delujejo baktericidno.

Baktericidni učinek aminoglikozidov je odvisen od koncentracije. Aminoglikozidi prodrejo v periplazemski prostor aerobnih Gram negativnih bakterij skozi vodne kanale, imenovane akvaporini.

Transport skozi citoplazemsko membrano je odvisen od prevoza elektronov in ga lahko zavira ali blokira z anaerobiozo (odsotnost kisika), kalcijem, magnezijem, kislim pH ali hiperosmolarnostjo.

Ko se znotraj celice aminoglikozidi vežejo na polisome (več ribosomov, ki prevajajo isto mRNA), v podenoti 30S. Motijo ​​sintezo beljakovin, kar ustvarja odpoved branja in zgodnji zaključek procesa prevajanja mRNA.

Tako nastanejo pomanjkljivi proteini, ki ob vstavitvi v celično membrano spremenijo njegovo prepustnost, kar bo kasneje olajšalo poznejši vnos teh antibiotikov. Kasneje opazimo puščanje ionov, ki mu sledijo večje molekule, dokler se pred smrtjo bakterije ne izgubijo beljakovine.

Razvrstitev

Aminoglikozide razvrščamo v dve veliki skupini, odvisno od tega, ali imajo aminociklitol z ali brez aminoglikozidne komponente: aminoglikozide z aminociklitolom in aminociklitol brez aminoglikozida.

V prvi skupini, ki je tista, ki vsebuje aminociklitol s komponento aminoglikozida, sta dve podskupini. Te podskupine tvorijo različne sestavine aminociklitol: streptidin in deoksistreptamin.

Kemična zgradba aminoglikozida Amikacin (Vir: Brenton via Wikimedia Commons)

Tako obstaja podskupina z aminociklitol streptidinom in druga z aminociklitol deoksistreptaminom. Najpomembnejši aminoglikozidi v vsaki skupini so prikazani spodaj.

Aminoglikozid z aminociklotolom

Aminociklitol Streptidin: Streptomicin

Aminociklitol deoksistreptamin: v tej skupini so družine Kanamicin, Gentamicin in druge družine.

Družina Kanamycin:

- Kanamicin

- Amikacin

- Tobramicin

- Dibekacin

Družina gentamicina:

- Gentamicin

- Sisomicin

- Netilmicin

- Isepamicin

Drugi:

- Neomicin

- Paromomicin

Aminociklitol brez aminoglikozida: Spektinomicin

Kemična zgradba aminoglikozida Neomicina (Vir: Ayacop via Wikimedia Commons)

Neželeni učinki

Vsi aminoglikozidi so potencialno strupeni za ledvični sistem, slušni sistem in vestibularni sistem. Ti strupeni učinki so lahko reverzibilni ali ireverzibilni. Te škodljive sekundarne posledice otežujejo uporabo in uporabo teh antibiotikov.

Kadar je potrebno dolgo in v velikih odmerkih oskrbovati aminoglikozid, je potrebno spremljati slušno, vestibularno in ledvično delovanje, saj so te poškodbe v začetnih fazah reverzibilne.

- Ototoksičnost

Ob dajanju aminoglikozidov lahko pride do disfunkcije slušnega sistema in vestibularnega sistema. Ta zdravila se kopičijo in koncentrirajo v perilimfi in endolimfi notranjega ušesa, še posebej, če se uporabljajo visoki odmerki.

Difuzija teh ušesnih tekočin nazaj v plazmo je zelo počasna, razpolovni čas aminoglikozidov v ušesu pa je 5 do 6-krat večji kot v krvni plazmi. Ototoksičnost je pogostejša pri tistih bolnikih, ki imajo stalno visoke plazemske koncentracije.

Pri majhnih odmerkih opazimo poškodbe senzoričnih celic vestibularnega organa in kohleje, ki vplivajo na konce (stereocilia) lasnih celic. Z višjimi odmerki je v teh celicah opaziti bazalno škodo, do generiranja uničenja senzoričnih celic.

Ko so senzorične celice uničene, je učinek nepovraten in posledično nastanejo trajne izgube sluha. Ker se kohlearne senzorične celice s starostjo izgubljajo, so starejši bolniki ob uporabi teh antibiotikov bolj dovzetni za ototoksičnost.

Zdravila, kot so furosemid ali etakrinilna kislina, povečajo ototoksični učinek aminoglikozidov. Obe zdravili sta zanka diuretika (povečujeta izločanje urina), ki se uporabljata za zdravljenje visokega krvnega tlaka in edemov.

Kljub dejstvu, da lahko vsi aminoglikozidi vplivajo tako na kohlearno kot na vestibularno funkcijo, obstaja očitna prednostna strupenost.

Tako streptomicin in gentamicin prednostno vplivata na vestibularni sistem, medtem ko amikacin, kanamicin in neomicin vplivajo predvsem na slušno funkcijo, tobramicin pa na obe funkciji enako.

Simptomi kohlearne ototoksičnosti

Kot prvi simptom ototoksičnosti se ponavadi pojavi visokofrekvenčni tinitus (kipenje ali piskanje, ki ni povezano z zvokom, ki prihaja od zunaj). Če zdravljenja ne odložimo, bo škoda v nekaj dneh trajna.

Tinnitus lahko traja do dva tedna, in ker se zaznavanje visokofrekvenčnih zvokov najprej izgubi, pacient sprva ne pozna svoje izgube sluha. Če se zdravljenje nadaljuje v teh pogojih, izguba sluha napreduje, da se razvijejo govorne težave.

Simptomi vestibularne ototoksičnosti

Sprva se pojavi glavobol zmerne intenzivnosti. Potem se pojavijo težave z bruhanjem, slabostjo in posturalnim ravnovesjem, ki lahko trajajo en do dva tedna. Najpomembnejši simptomi so vrtoglavica v pokončnem položaju, s težavo sedenja ali stojanja brez vidnih opozoril.

Akutni simptomi nenadoma izzvenijo in jih v približno dveh mesecih nadomestijo manifestacije kroničnega labirintitisa. Postopoma pride do kompenzacije in takrat se pojavijo le simptomi pri zapiranju oči. Okrevanje po tej fazi zahteva od 12 do 18 mesecev.

Večina teh bolnikov ostane z določeno stopnjo trajne rezidualne škode. Ker za vestibularno poškodbo ni posebnega zdravljenja, je suspenzija aminoglikozida pri prvih kliničnih manifestacijah edini učinkovit ukrep za preprečevanje trajnih poškodb.

- Nefrotoksičnost

Približno 8 do 25% bolnikov, ki se več dni zdravijo z aminoglikozidom, razvijejo neko reverzibilno okvaro ledvic. Ta strupenost je posledica kopičenja, koncentracije in zadrževanja aminoglikozidov v celicah proksimalnega tubula ledvic.

Posledično se spremeni struktura in funkcija proksimalnega tubula. Zmerna proteinurija in hialinski odlitki se sprva pojavijo v urinu. Po nekaj dneh se pojavi zmanjšanje volumerja glomerulne filtracije z rahlim povečanjem vrednosti kreatinina v plazmi.

Ledvične spremembe so pogosto reverzibilne, saj ima proksimalni tubul zmožnost regeneracije. Ledvična toksičnost je odvisna od skupne količine in odvisno od uporabljenega aminoglikozida.

Neomicin je eden od aminoglikozidov, ki ima večjo toksičnost za ledvice, saj je koncentriran v ledvični skorji v veliko večjih količinah kot ostali aminoglikozidi.

- Nevrotoksičnost in drugi strupeni učinki

Opisani so bili drugi manj pogosti toksični učinki, med njimi je živčno-mišična blokada, ki lahko povzroči težave z dihali in / ali paralizo nekaterih mišic. Spremembe v delovanju vidnega živca s pojavom skotom, ki so začasna območja slepote in perifernega nevritisa.

Aminoglikozidna odpornost

Odpornost mikroorganizmov na aminoglikozide je lahko posledica katerega koli od naslednjih vzrokov: 1) Bakterijske membrane so za te antibiotike neprepustne; 2) ribosomi teh bakterij imajo nizko afiniteto do antibiotika; 3) bakterije sintetizirajo encime, ki inaktivirajo aminoglikozid.

Prva dva vzroka pojasnjujeta naravno odpornost na aminoglikozide. Po drugi strani inaktivacija encimov pojasnjuje pridobljeno odpornost, ki je bila klinično opisana z uporabo aminoglikozidov.

Geni za sintezo teh encimov se prenašajo skozi plazmide. Plazmidi so krožne strukture ekstrahromosomske DNK. Ti plazmidi so v naravi zelo razširjeni, predvsem pa v bakterijah v bolnišničnem okolju.

Plazmidi kodirajo številne encime in ti inaktivirajo aminoglikozide. Ker so encimi, ki inaktivirajo vsak aminoglikozid, različni, odpornost za enega ne vodi nujno v odpornost za drugega.

Kljub temu pa to velja za streptomicin in gentamicin, bo v primeru odpornosti na gentamicin (ker encim, ki ga povzroča, bifunkcionalen), odpornost na tobramicin, amikacin, kanamicin in netilmicin sočasno prisotna.

Indikacije

Čeprav so razvili manj strupenih antibiotikov, je uporaba aminoglikozidov še naprej pomembno orodje za boj proti hudim okužbam, ki jih povzročajo enterokoki ali streptokoki.

Gentamicin, amikacin, tobramicin in netilmicin imajo širok spekter proti gram-negativnim aerobnim bakterijam. Kanamicin in streptomicin imata ožji spekter, zato ga ne smemo uporabljati za pseudomonas aeruginosa ali Serratia spp.

Gentamicin se uporablja skupaj s penicilinom ali vankomicinom za streptokoke in enterokoke. Tobramicin se uporablja za vrste Pseudomonas aeruginosa in nekatere vrste Proteus. Za nosokomialne okužbe (bolnišnične okužbe) se uporabljata amikacin in netilmicin.

Čeprav je zgoraj navedeno najpogostejše indikacije za aminoglikozide, mora racionalna uporaba teh antibiotikov temeljiti na kulturi in antibiogramu povzročitelja.

Kontraindikacije

Aminoglikozidi so kontraindicirani pri bolnikih z alergijskimi reakcijami na te antibiotike. Ne smemo jih uporabljati v primerih bolezni, ki jih povzročajo odporni mikrobi. Med nosečnostjo jih ne bi smeli uporabljati, če obstaja manj strupenih nadomestnih snovi.

Pri bolnikih z ledvično boleznijo in / ali s slušnimi težavami obstajajo relativne kontraindikacije.

Reference

1. Boussekey, N., & Alfandari, S. (2007). Aminoglikozidi. EMC-Medicinska pogodba, 11 (1), 1–4.
2. Med-Mangoni, E., Grammatikos, A., Utili, R., & Falagas, ME (2009). Ali še potrebujemo aminoglikozide? Mednarodna revija za protimikrobna sredstva, 33 (3), 201-205.
3. Goodman in Gilman, A. (2001). Farmakološka osnova terapevtov. Deseta izdaja. McGraw-Hill
4. Kotra, LP, Haddad, J., & Mobashery, S. (2000). Aminoglikozidi: perspektive mehanizmov delovanja in odpornosti ter strategij za boj proti odpornosti. Antimikrobna sredstva in kemoterapija, 44 (12), 3249-3256.
5. Meyers, FH, Jawetz, E., Goldfien, A., & Schaubert, LV (1978). Pregled medicinske farmakologije. Lange Medical Publikacije.
6. Palomino, J. in Pachon, J. (2003) Aminoglikozidi, Nalezljive bolezni in klinična mikrobiologija 21 (2), 105-115.
7. Rodríguez-Julbe, MC, Ramírez-Ronda, CH, Arroyo, E., Maldonado, G., Saavedra, S., Meléndez, B.,… & Figueroa, J. (2004). Antibiotiki pri starejših odraslih. Revija o zdravstvenih znanosti Portorika, 23 (1).