Sinteze maščobnih kislin je postopek, s katerim bistvenih elementov najpomembnejših lipidov v celicah (maščobne kisline) so proizvedeni, ki sodelujejo pri mnogih zelo pomembnih celičnih funkcijah.
Maščobne kisline so alifatske molekule, torej so v bistvu sestavljene iz ogljikovih in vodikovih atomov, ki so bolj ali manj linearno vezani drug na drugega. Na enem koncu imajo metilno skupino in na drugem kislo karboksilno skupino, za katero se imenujejo "maščobne kisline."
Povzetek sinteze maščobnih kislin (Vir: Mephisto spa / CC BY-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0) prek Wikimedia Commons)
Lipidi so molekule, ki jih uporabljajo različni celični biosintetski sistemi za tvorbo drugih bolj zapletenih molekul, kot so:
- membranski fosfolipidi
- trigliceridi za shranjevanje energije in
- sidra nekaterih posebnih molekul, ki jih najdemo na površini številnih vrst celic (evkariontske in prokariotske)
Te spojine lahko obstajajo kot linearne molekule (z vsemi ogljikovimi atomi, nasičenimi z molekuli vodika), opazimo pa lahko tudi tiste z ravno verigo in nekaterimi nasičenji, torej z dvojnimi vezmi med njihovimi ogljikovimi atomi.
Nasičene maščobne kisline lahko najdemo tudi z razvejanimi verigami, katerih struktura je nekoliko bolj zapletena.
Molekularne značilnosti maščobnih kislin so ključne za njihovo delovanje, saj so mnoge fizikalno-kemijske lastnosti molekul, ki jih tvorijo, odvisne od njih, zlasti od njihovega tališča, stopnje embalaže in sposobnosti tvorjenja dvoslojev.
Tako je sinteza maščobnih kislin zelo regulirana zadeva, saj gre za vrsto zaporednih dogodkov, ki so za celico kritični z mnogih vidikov.
Kje pride do sinteze maščobnih kislin?
V večini živih organizmov se sinteza maščobnih kislin pojavi v citosolnem oddelku, medtem ko se njihova razgradnja pojavlja predvsem med citosolom in mitohondriji.
Postopek je odvisen od energije, ki jo vsebujejo vezi ATP, zmanjšana moč NADPH (navadno izhaja iz poti pentoznega fosfata), kofaktorja biotina, bikarbonatnih ionov (HCO3-) in manganovih ionov.
Pri sesalcih so glavni organi za sintezo maščobnih kislin jetra, ledvice, možgani, pljuča, mlečne žleze in maščobno tkivo.
Neposredni substrat za sintezo maščobnih kislin de novo je acetil-CoA, končni produkt pa je molekula palmitata.
Acetil-CoA izhaja neposredno iz predelave glikolitičnih intermediatov, zato prehrana z veliko ogljikovih hidratov spodbuja sintezo lipidov (lipogeneza) ergo, tudi maščobnih kislin.
Encimi vpleteni
Acetil-CoA je blok sinteze z dvema ogljikom, ki se uporablja za tvorbo maščobnih kislin, saj je več teh molekul zaporedno povezanih z molekulo malonil-CoA, ki nastane s karboksilacijo acetil-CoA.
Prvi encim na poti in eden najpomembnejših z vidika njegove regulacije je tisti, ki je odgovoren za karboksilacijo acetil-CoA, znanega kot acetil-CoA karboksilaza (ACC), ki je kompleks Encimatska spojina, sestavljena iz 4 beljakovin in uporablja biotin kot kofaktor.
Kljub strukturnim razlikam med različnimi vrstami je encim sintaza maščobne kisline odgovoren za glavne biosintetske reakcije.
Ta encim je v resnici encimski kompleks, sestavljen iz monomerov, ki imajo 7 različnih encimskih aktivnosti, ki so potrebne za raztezanje maščobne kisline pri "rojstvu".
7 aktivnosti tega encima lahko naštejemo na naslednji način:
- ACP : protein nosilca acilne skupine
- Acetil-CoA-ACP transacetilaza (AT)
- β-ketoacil-ACP sintaza (KS)
- Malonil-CoA-ACP transferaza (MT)
- β-ketoacil-AKP reduktaza (KR)
- β-hidroksiacil-ACP dehidrataza (HD)
- Enoil-AKP reduktaza (ER)
Na primer, v nekaterih organizmih, kot so bakterije, kompleks sintaze maščobne kisline sestavljajo neodvisni proteini, ki se med seboj povezujejo, vendar jih kodirajo različni geni (sistem sintaze maščobnih kislin tipa II).
Encim sintaza kvasovke maščobne kisline (vir: Xiong, Y., Lomakin, IB, Steitz, TA / javna domena, prek Wikimedia Commons)
Vendar pa v mnogih evkariotih in nekaterih bakterijah multiencim vsebuje več katalitičnih aktivnosti, ki so ločene v različne funkcionalne domene, v enem ali več polipeptidov, vendar jih lahko kodira isti gen (sistem sintaze maščobnih kislin tipa I).
Faze in reakcije
Večina raziskav, ki se izvajajo v zvezi s sintezo maščobnih kislin, vključuje ugotovitve, narejene na bakterijskem modelu, vendar so bili mehanizmi sinteze evkariontskih organizmov prav tako podrobno proučeni.
Pomembno je omeniti, da je sistem sintaze maščobnih kislin tipa II značilen po tem, da so vsi maščobni acilni intermediati kovalentno povezani z majhnim kislim beljakovinam, znanim kot protein transporterja acil (ACP), ki jih prenaša iz enega encima v drugega.
Nasprotno, pri evkariotih je aktivnost AKP del iste molekule, pri čemer se razume, da ima isti encim posebno mesto za vezavo intermediatov in njihov transport skozi različne katalitične domene.
Združevanje beljakovin ali dela ACP in maščobnih acilnih skupin nastane s tioesterskimi vezmi med temi molekulami in protetično skupino 4'-fosfopanteteina (pantotenska kislina) ACP, ki se zlije z karboksilno skupino maščobnega acila.
- Sprva je encim acetil-CoA karboksilaza (ACC) odgovoren za katalizacijo prvega koraka "zavezanosti" v sintezi maščobnih kislin, ki, kot rečeno, vključuje karboksilacijo molekule acetil-CoA, da nastane vmesni del 3 ogljikovi atomi, imenovani malonil-CoA.
Kompleks sintaze maščobnih kislin sprejema skupine acetil in malonil, ki morajo pravilno "zapolniti" mesta tiola v njem.
To se sprva zgodi s prenosom acetil-CoA v SH-skupino cisteina v encimu β-ketoacil-ACP sintaza, reakcijo, ki jo katalizira acetil-CoA-ACP transacetilaza.
Malonolna skupina se prenaša iz malonil-CoA v SH skupino proteina ACP, dogodek, ki ga posreduje encim malonil-CoA-ACP transferaza, ki tvori malonil-ACP.
- Korak začetka podaljšanja maščobnih kislin ob rojstvu sestoji iz kondenzacije malonil-ACP z molekulo acetil-CoA, reakcije, ki jo usmerja encim z aktivnostjo β-ketoacil-ACP sintaze. V tej reakciji se nato oblikuje acetoacetil-ACP in sprosti se molekula CO2.
- Raztezne reakcije potekajo v ciklih, kjer se hkrati dodata 2 atoma ogljika, pri čemer vsak cikel sestoji iz kondenzacije, redukcije, dehidracije in drugega dogodka redukcije:
- Kondenzacija: acetilne in malonilne skupine se kondenzirajo, da tvorijo acetoacetil-ACP
- Zmanjšanje karbonilne skupine: karbonilna skupina ogljika 3 acetoacetil-ACP se zmanjša, tvori D-β-hidroksibutiril-ACP, reakcijo, katalizirano z β-ketoacil-ACP-reduktazo, ki uporablja NADPH kot darovalca elektronov.
- Dehidracija: vodike med ogljikom 2 in 3 prejšnje molekule odstranimo in tvorimo dvojno vez, ki se konča s proizvodnjo trans-2-butenoil-ACP. Reakcija je katalizirana z β-hidroksiacil-ACP dehidratazo.
- Dvojno zmanjšanje vezi: trans-del2-butenoil-ACP dvojna vez se reducira, da tvori buriril-ACP z delovanjem enoil-ACP reduktaze, ki uporablja tudi NADPH kot redukcijsko sredstvo.
Za nadaljevanje raztezka se mora nova molekula malonila znova vezati na del ACP kompleksa sintaze maščobnih kislin in se začne s kondenzacijo z butirilno skupino, ki je nastala v prvem sinteznem ciklu.
Struktura palmitita (Vir: Edgar181 / Javna domena, prek Wikimedia Commons)
Na vsakem razteznem koraku se nova molekula malonil-CoA uporablja za rast verige na 2 atoma ogljika in te reakcije se ponavljajo, dokler ne dosežemo ustrezne dolžine (16 ogljikovih atomov), po kateri se sprosti encim tioesteraza popolna maščobna kislina s hidracijo.
Palmitate lahko nadalje predelajo različne vrste encimov, ki spreminjajo njegove kemijske lastnosti, torej lahko vnašajo nenasičenost, podaljšajo njegovo dolžino itd.
Uredba
Kot pri mnogih biosintetskih ali razgradnih poteh tudi sintezo maščobnih kislin uravnavajo različni dejavniki:
- Odvisno od prisotnosti bikarbonatnih ionov (HCO3-), vitamina B (biotin) in acetil-CoA (v začetnem koraku poti, ki vključuje karboksilacijo molekule acetil-CoA s karboksiliranim intermediatom biotina, da tvori malonil-CoA).
- To je pot, ki se pojavi kot odziv na značilnosti celične energije, ker se ob zadostni količini "metaboličnega goriva" presežek pretvori v maščobne kisline, ki se v času pomanjkanja energije shranijo za nadaljnjo oksidacijo.
Kar zadeva uravnavanje encima acetil-CoA karboksilaza, ki predstavlja omejujoč korak celotne poti, jo inhibira palmitoil-CoA, glavni produkt sinteze.
Po drugi strani je njegov alosterni aktivator citrat, ki presnovo usmeri od oksidacije do sinteze za shranjevanje.
Ko se koncentracije mitohondrijskega acetil-CoA in ATP povečata, se citrat prenese v citosol, kjer je hkrati predhodnik za sintezo citosolne acetil-CoA in alosterni aktivacijski signal za acetil-CoA karboksilazo.
Ta encim se lahko uravnava tudi s fosforilacijo, dogodkom, ki ga sproži hormonsko delovanje glukagona in epinefrina.
Reference
- McGenity, T., Van Der Meer, JR, in de Lorenzo, V. (2010). Priročnik za mikrobiologijo ogljikovodikov in lipidov (str. 4716). KN Timmis (ur.). Berlin: Springer.
- Murray, RK, Granner, DK, Mayes, PA in Rodwell, VW (2014). Harperjeva ilustrirana biokemija. Mcgraw-hrib.
- Nelson, DL, & Cox, MM (2009). Lehningerjeva načela biokemije (str. 71–85). New York: WH Freeman.
- Numa, S. (1984). Presnova maščobne kisline in njena regulacija. Elsevier.
- Rawn, JD (1989). Biochemistry-International edition. Severna Karolina: Neil Patterson Publishers, 5.