MUSKARINSKI RECEPTORJI: ZGRADBA, VRSTE IN NJIHOVE FUNKCIJE, ANTAGONISTI - BIOLOGIJA - 2026

V muskarinskih receptorjev so molekule, ki posredujejo dejanja acetilholina (ACh) in se nahajajo na postsinaptičnem membrano sinaps, pri čemer ima nevrotransmiter se sprošča; njegovo ime izvira iz občutljivosti na muskarinski alkaloid, ki ga proizvaja gliva Amanita muscaria.

V centralnem živčnem sistemu je več nevronskih sklopov, katerih aksoni sproščajo acetilholin. Nekateri izmed njih končajo v samih možganih, večina pa sestavlja gibalne poti za skeletno mišico ali efektorske poti avtonomnega živčnega sistema za žleze in srčne in gladke mišice.

Nevroreceptor za acetilholin med sinapsijo in ustrezni receptorji na postsinaptični membrani (Vir: uporabnik: Pancrat prek Wikimedia Commons)

Acetilholin, sproščen na živčno-mišičnih stičiščih skeletne mišice, zaradi občutljivosti na alkaloidni nikotin aktivira holinergične receptorje, ki jih imenujemo nikotinski receptorji in ki jih najdemo tudi v ganglionskih sinapsah avtonomnega živčnega sistema (ANS).

Postganglionski nevroni parasimpatičnega oddelka tega sistema izvajajo svoje funkcije tako, da sproščajo acetilholin, ki deluje na muskarinske holinergične receptorje, ki se nahajajo na celičnih membranah efektorja, in inducirajo električne spremembe v njih zaradi sprememb prepustnosti njihovih ionskih kanalov.

Kemična struktura nevrotransmiterja acetilkolina (Vir: NEUROtiker prek Wikimedia Commons)

Struktura

Muskarinski receptorji spadajo v družino metabotropnih receptorjev, izraz, ki označuje tiste receptorje, ki niso pravilno ionski kanali, temveč beljakovinske strukture, ki ob aktiviranju sprožijo znotrajcelične presnovne procese, ki spremenijo delovanje pravih kanalov.

Izraz se uporablja za razlikovanje od ionotropnih receptorjev, ki so resnični ionski kanali, ki se odpirajo ali zapirajo z neposrednim delovanjem nevrotransmiterja, kot velja za nikotinske receptorje, ki so že omenjeni v nevromuskularnih ploščah skeletne mišice.

Znotraj metabotropnih receptorjev so muskarinski receptorji vključeni v skupino, znano kot receptorji, vezani na beljakovine, saj njihovo delovanje posreduje nekatere različice omenjenega proteina, na primer Gi, zaviralec adenil ciklaze in Gq ali G11, ki aktivirajte fosfolipazo C (PLC).

Muscarinski receptorji so dolge integralne membranske beljakovine; Imajo sedem transmembranskih segmentov, sestavljenih iz alfa vijačnic, ki zaporedno prečkajo membranski lipidni dvoplast. V notranjosti se na citoplazemski strani povezujejo z ustreznim G proteinom, ki transducira interakcijo ligand-receptor.

Vrste muskarinskih receptorjev in njihove funkcije

Vsaj 5 vrst muskarinskih receptorjev je bilo identificiranih in označenih s črko M, ki ji sledi številka, in sicer: M1, M2, M3, M4 in M5.

M1, M3 in M5 receptorji tvorijo družino M1 in je značilna njihova povezanost z Gq ali G11 proteini, medtem ko so receptorji M2 in M4 iz družine M2 in so povezani z beljakovinami Gi.

- sprejemniki M1

Najdemo jih predvsem v centralnem živčnem sistemu, v zunanjih žlezah in v ganglijih avtonomnega živčnega sistema. Povezani so z beljakovinom Gq, ki aktivira encim fosfolipazo C, ki pretvori fosfatidil inozitol (PIP2) v inozitol trifosfat (IP3), ki sprošča znotrajcelični Ca ++, in diacilglicerol (DAG), ki aktivira protein kinazo C.

- sprejemniki M2

Najdemo jih predvsem v srcu, predvsem v celicah sinoatrijskega vozlišča, na katere delujejo tako, da zmanjšajo svojo frekvenco praznjenja, kot je opisano spodaj.

Avtomatizem srca

M2 receptorje so preučevali v večji globini na nivoju sinoatričnega (SA) vozlišča srca, kjer se običajno manifestira avtomatizem, ki periodično povzroča ritmična vzburjenja, ki so odgovorna za srčno mehanično aktivnost.

Celice sinoatrijskega vozlišča se po vsakem akcijskem potencialu (AP), ki sproži srčno sistolo (krčenje), repolarizirajo in vrnejo na raven približno -70 mV. Toda napetost ne ostane pri tej vrednosti, ampak se podvrže postopni depolarizaciji do mejne ravni, ki sproži nov akcijski potencial.

Ta progresivna depolarizacija je posledica spontanih sprememb ionskih tokov (I), ki vključujejo: zmanjšanje izhoda K + (IK1), pojav vhodnega toka Na + (Če) in nato vhod Ca ++ (ICaT), dokler doseže prag in sproži se drug Ca ++ tok (ICaL), odgovoren za akcijski potencial.

Če je izhod K + (IK1) zelo nizek in so vhodni tokovi Na + (Če) in Ca ++ (ICaT) visoki, depolarizacija nastopi hitreje, akcijski potencial in krčenje se zgodita prej in frekvenca srčni utrip je višji. V nasprotnem spreminjanju frekvenc nižja je frekvenca.

Metabotropne spremembe, ki jih povzročajo norepinefrin (simpatični) in acetilholin (parasimpatik), lahko spremenijo te tokove. CAMP neposredno aktivira Če kanali, proteinska kinaza A (PKA) fosforilira in aktivira Ca ++ kanale ICaT, in βγ skupina Gi proteina aktivira K + izhod.

Muscarinsko delovanje M2

Ko se acetilholin, ki ga sproščajo postganglionski konci srčnih vagalnih (parasimpatičnih) vlaken, veže na M2 muskarinske receptorje celic sinoatrijskega vozlišča, ai podenota proteina Gi zamenja svoj BDP za GTP in se loči, sprosti blok. βγ.

Podenota αi zavira adenil ciklazo in zmanjšuje nastajanje cAMP, kar zmanjšuje aktivnost kanalov If in PKA. Zadnje dejstvo zmanjšuje fosforilacijo in aktivnost Ca ++ kanalov za ICaT; rezultat je zmanjšanje depolarizirajočih tokov.

Skupina, ki jo tvorijo βγ podenote proteina Gi, aktivira zunanji K + tok (IKACh), ki ponavadi deluje proti vhodom Na + in Ca ++ in znižuje hitrost depolarizacije.

Skupni rezultat je zmanjšanje naklona spontane depolarizacije in zmanjšanje srčnega utripa.

- sprejemniki M3

Shema muskarinskih receptorjev M3 (Vir: Takuma-sa prek Wikimedia Commons)

Najdemo jih v gladkih mišicah (prebavni sistem, mehur, krvne žile, bronhiji), v nekaterih zunanjih žlezah in v osrednjem živčevju.

Povezani so tudi z beljakovinami Gq in na pljučni ravni lahko povzročijo bronhokonstrikcijo, medtem ko delujejo na vaskularni endotel, sproščajo dušikov oksid (NO) in povzročijo vazodilatacijo.

- sprejemniki M4 in M5

Ti receptorji so manj značilni in preučeni kot prejšnji. Poročali so o njegovi prisotnosti v centralnem živčnem sistemu in v nekaterih perifernih tkivih, vendar njegove funkcije niso natančno določene.

Antagonisti

Univerzalni antagonist teh receptorjev je atropin, alkaloid, ekstrahiran iz rastline Atropa belladonna, ki se na njih veže z visoko afiniteto, kar predstavlja merilo za razlikovanje od nikotinskih receptorjev, ki niso občutljivi na to molekulo.

Obstaja veliko število drugih antagonističnih snovi, ki se vežejo na različne vrste muskarinskih receptorjev z različnimi afinitetami. Kombinacija različnih vrednosti afinitete za nekatere od njih je služila prav za vključitev teh receptorjev v eno ali drugo od opisanih kategorij.

Delni seznam drugih antagonistov bi vključeval: pirenzepin, metoktramin, 4-DAMP, himbazin, AF-DX 384, tripitramin, darifenacin, PD 102807, AQ RA 741, pFHHSiD, MT3 in MT7; toksini, ki jih vsebuje strup zelene in črne mambe.

M1 receptorji imajo na primer visoko občutljivost za pirenzepin; M2 s triptraminom, metoktraminom in himbazinom; M3 s 4-DAMP; M4 so tesno povezani s toksinom MT3 in tudi s himbacinom; M5 so zelo podobni M3, vendar je v zvezi z njimi manj povezan z AQ RA 741.

Reference

1. Ganong WF: Nevrotransmiterji in nevromodulatorji, v: Pregled medicinske fiziologije, 25. izd. New York, McGraw-Hill Education, 2016.
2. González JC: Vloga muskarinskih receptorjev pri modulaciji GABAergičnega prenosa v hipokampusu. Pomnilnik za pridobitev diplome zdravnika. Avtonomna univerza v Madridu. 2013
3. Guyton AC, dvorana JE: Ritmično vzbujanje srca, v: Učbenik medicinske fiziologije, 13. izd; AC Guyton, dvorana JE (ur.). Philadelphia, Elsevier Inc., 2016.
4. Piper HM: Herzerregung, v: Physiologie des Menschen mit Pathophysiologie, 31. izd; RF Schmidt in sod. (Ur.). Heidelberg, Springer Medizin Verlag, 2010.
5. Schrader J, Gödeche A, Kelm M: Das Hertz, v: Physiologie, 6. izd; R Klinke in sod. (Ur.). Stuttgart, Georg Thieme Verlag, 2010.
6. Siegelbaum SA, Clapham DE, Schwartz JH: Modulacija sinaptičnega prenosa: Drugi glasniki, V: Načela nevronske znanosti, 5. izd; E Kandel et al (ur.). New York, McGraw-Hill, 2013.