PRIONI: ZNAČILNOSTI, ZGRADBA, FUNKCIJE, BOLEZNI - BIOLOGIJA - 2026

V prioni so proteini brez nukleinske kisline genoma ali ki delujejo kot infekcij. Izraz "prion" pomeni nalezljive delce beljakovin (iz angleščine Proteinaceous Infective Particles) in jih je skoval nevrolog in nobelovec Stanley B. Prusiner.

Leta 1982 sta Prusiner in njegovi sodelavci med proučevanjem vzrokov Creutzfeldt-Jakobove bolezni (pri ljudeh) in goveje spongiformne encefalopatije identificirali nalezljive beljakovinske delce.

Ostanki govejega prionskega proteina. Vzeta in urejena od: 23-230 López-García, F., Zahn, R., Riek, R., Wuthrich, K. in RCSB, prek Wikimedia Commons

Te redke povzročitelje infekcij najdemo v membrani normalnih celic, le kot napačno zvite beljakovine in / ali z nenormalno tridimenzionalno strukturo. Ti proteini so odgovorni za več degenerativnih bolezni in zelo visoko smrtnost, ki prizadenejo nevronska tkiva in strukturo možganov.

Imenujejo jih tudi prionske bolezni. Med najpomembnejše, ki vplivajo na človeka, imamo kuru, Gerstmann-Sträussler-Scheinkerjevo bolezen, sindrom Creutzfeldt-Jakob in usodno družinsko nespečnost.

Splošne značilnosti

Prioni so beljakovinske strukture, prisotne v celičnih membranah. Ti proteini imajo spremenjeno obliko ali konformacijo.

Glede na njegovo razmnoževanje se doseže s pretvorbo oblik, kot v primeru praskavke. Pri tej bolezni prioni pridobijo PrP (C) (prionske beljakovine nespremenjene konformacije), da spodbudijo pretvorbo v izoPPP (Sc).

To ustvari verižno reakcijo, ki širi nalezljiv material in zato omogoča namakanje bolezni. Kako poteka ta postopek pretvorbe, še vedno ni znano.

Ti nenavadni proteini, ki se lahko razmnožujejo, nimajo nukleinskih kislin. Dokaz za to je, da so odporni na rentgenske žarke in ultravijolično sevanje. Ta sredstva zlahka razgradijo nukleinske kisline.

Prionske beljakovine, iz katerih so sestavljeni prioni (PrP), najdemo po telesu, ne le pri ljudeh, ampak tudi pri drugih zdravih vretenčarjih. Ti proteini so na splošno odporni na proteaze (encimi, ki katalizirajo beljakovine).

O uporabnosti prionskih proteinov PrP (C), normalne oblike neinfekcijskih beljakovin v človeškem telesu, je znanega zelo malo.

Vendar pa je nekaterim raziskovalcem uspelo dokazati, da pri miših ti proteini aktivirajo obnovo mielina v celicah perifernega živčnega sistema. Tudi odsotnost teh je pokazala, da povzroča demieelinacijo takšnih živčnih celic.

Strukture

Znanje o strukturi prionov temelji predvsem na preiskavah, opravljenih na bakteriji Escherichia coli.

Študije so pokazale, da sta polipeptida v verigi PrP (C) (normalna) in PrP (Sc) (infekcijska) identična po sestavi aminokislin, vendar se razlikujeta po 3D-konformaciji in zgibanju.

PrP (C)

Ti neinfekcijski prioni imajo 209 aminokislin pri ljudeh. Imajo disulfidno vez. Njegova struktura je alfa-spiralna, kar pomeni, da ima spiralno oblikovane aminokisline (alfa vijaki) in malo ravnih niti aminokislin (beta listi).

Te beljakovine ni mogoče ločiti s centrifugiranjem, kar pomeni, da ni ločljiv. Lahko ga prebavimo s širokospektralno serinsko proteazo, imenovano proteinaza K.

PrP (Sc)

To je nalezljiv protein, ki pretvori PrP (C) v infekcijske PrP (Sc) izoforme in ima nenormalno konfiguracijo ali obliko.

O njegovi 3D strukturi je zelo malo znanega, vendar je znano, da ima malo spiralnih oblik in več ravnih pramenov ali beta listov. Prehod k izoformi je tisto, kar je znano kot ključni dogodek prionskih bolezni.

Lastnosti

Celični prionski proteini se nahajajo na celični površini najrazličnejših organov in tkiv. O fizioloških funkcijah prionov v telesu je znano zelo malo. Kljub temu poskusi na miših kažejo na možne funkcije, kot so:

Z metabotropnimi receptorji za glutamat

Dokazano je, da PrP (C) deluje z receptorji za glutamat (ionotropne in metabotropne). PrP (C) sodeluje kot receptor za sinaptotoksične oligomere peptida Aβ celične površine.

V embrionalnem razvoju

Pri miših iz družine Murinae je bilo v embrionalnem razvoju nekaj dni po implantaciji ugotovljeno, da se prionski proteini PrP (C) izločajo.

To kaže, da igrajo vlogo med razvojem teh majhnih sesalcev. Vloga, ki je po mnenju raziskovalcev povezana z uravnavanjem nevritogeneze (proizvodnjo aksonov in dendritov nevronov).

Delujejo tudi na rast aksonov. Ti prionski proteini so celo vključeni v razvoj cerebelarnega vezja. Zaradi tega se verjame, da odsotnost teh PrP (C) prionov vodi v zamudo motoričnega razvoja glodavcev.

Nevroprotektivno

V študijah o prekomerni ekspresiji PrP (C) glede na gensko usmerjenost so ugotovili, da odsotnost teh prionov povzroča težave s preskrbo s krvjo na nekaterih mestih v možganih (akutna možganska ishemija).

To pomeni, da prionski proteini delujejo kot nevroprotektorji. Poleg tega se je pokazalo, da prekomerna ekspresija PrP (C) lahko zmanjša ali izboljša poškodbe, ki jih povzroči ishemija.

Periferni živčni sistem

Pred kratkim so odkrili fiziološko vlogo Prp (C) pri vzdrževanju perifernega mielina.

Med laboratorijsko raziskavo so ugotovili, da so laboratorijske miši, če ni prionskega proteina, razvile pomanjkanje živcev, ki prenašajo informacije iz možganov in hrbtenjače, v tako imenovani periferni nevropatiji.

Celična smrt

Obstaja nekaj beljakovin, ki so podobne prionom, in se nahajajo na drugih delih telesa kot v možganih.

Naloge takih beljakovin so sprožiti, uravnavati in / ali nadzorovati celično smrt, ko organizem napada (na primer vironi) in tako prepreči širjenje patogena.

Zaradi svojevrstne funkcije teh proteinov raziskovalci razmišljajo o možnem pomenu neinfekcijskih prionov v boju proti patogenom.

Dolgoročni spomin

Študija, izvedena na Inštitutu Stowers v Missouriju v ZDA, je pokazala, da lahko PrP prioni igrajo vlogo pri ohranjanju dolgoročnega spomina.

Študija je pokazala, da je mogoče nekatere prionske beljakovine nadzorovati, da delujejo pri ohranjanju fizioloških funkcij dolgoročnega spomina.

Obnova matičnih celic

Raziskava prionskih beljakovin, ki se izražajo v matičnih celicah krvnega tkiva, je pokazala, da vse te matične celice (hematopoetske) izražajo prionske beljakovine v svoji celični membrani. Tako se verjame, da sodelujejo v zapletenem in zelo pomembnem procesu obnove celic.

Bolezni, ki jih povzročajo prioni

Patologije prionskega izvora so prepoznane kot progresivne degenerativne motnje možganov. Napadajo lahko govedo, jelene, karibu, ovce in celo ljudi.

Te bolezni povzročajo spremembe v strukturi proteinov PrP (C), katerih specifične funkcije so še danes negotove. Prionske patologije lahko nastanejo brez znanega vzroka. Imajo lahko podedovani genetski izvor in se lahko prenašajo tudi na nalezljivo-nalezljiv način.

Prioni povzročajo družinske, sporadične in nalezljive bolezni. Družinske prionske bolezni so tiste, ki so dedne. Sporadične patologije so najpogostejše in se pojavljajo brez znanih vzrokov.

Nalezljive bolezni veljajo za redke, prenašajo se od osebe do osebe, od živali do živali, od osebe do živali in obratno. Vzroki so številni in segajo od uživanja kontaminiranega mesa, kanibalizma, transfuzije do ravnanja s kontaminirano kirurško opremo.

Najpogostejše prionske bolezni so:

Creutzfeldt-Jakobova bolezen (CJD)

Šteje se za najpogostejšo prionsko bolezen med ljudmi, je kozmopolitska bolezen, torej ima svetovno razširjenost. Lahko je dedna (družinska), sporadična ali nalezljiva.

Bolniki so prisotni s simptomi, kot so demenca, kreteni ali nenadni neprostovoljni premiki in pomanjkanje centralnega živčnega sistema.

Odvisno od zdravljenja in oblike bolezni lahko smrt nastopi med 4 meseci do 2 leti po pridobitvi bolezni. Diagnozo je težko postaviti, običajno jo postavijo obdukcijo, med obdukcijo.

Lahka fotomikrografija možganskega tkiva, ki razkriva prisotnost značilnih amiloidnih plakov, ki jih najdemo v različici primeru Creutzfeldt-Jakobove bolezni. Vzeto in urejeno od: ponudnikov vsebin: CDC / Teresa Hammett Fotograf: Šerif Zaki; MD; Doktorat; Wun-Ju Shieh; MD; Doktorat; MPH, prek Wikimedia Commons

Bolezen Gerstmann-Sträussler-Scheinker

Gre za bolezen, ki jo povzročajo prioni pri dednem ali avtosomno prevladujočem nalezljivem možganskem procesu. Bolezen se manifestira pri ljudeh, starih od 40 do 60 let.

Ti ljudje manifestirajo težave pri artikulaciji besed (disartrija), kretenih ali nenadnih neprostovoljnih gibih, pogosto je agresivnost.

Predstavijo se z možgansko degeneracijo, ki jo spremlja nestabilna hoja. Med drugimi simptomi je mogoče opaziti tudi hiporefleksijo, gluhost, paralizo pogleda, demenco. Pričakovana življenjska doba je približno 5 let ali malo daljša.

Prionopatija s spremenljivo občutljivostjo na proteazo

Gre za zelo redko bolezen do te mere, da je njen obseg pojavljanja od 2 do 3 primerov na 100 milijonov prebivalcev. Patologija je podobna bolezni Gerstmann-Sträussler-Scheinker.

Klinične manifestacije proteina kažejo na nizko odpornost na proteaze, nekatere so več, druge pa manj občutljive na te encime.

Simptomi, ki jih imajo pacienti, so: težave z motnjami govora in kognitiv, izguba nevronov na območju, kjer možgani nadzorujejo gibe in izvajajo koordinacijo mišic.

Bolezen je pogosta pri starejših bolnikih (70 let) in ocenjena življenjska doba, ko je okužena, približno 20 mesecev.

Usodna nespečnost

Je dedna ali družinska bolezen, lahko se pojavlja tudi sporadično. Znano je, da je bolezen posledica dedne ali avtosomno dominantne mutacije.

Bolniki predstavljajo simptome, kot so kumulativne težave s spanjem in ohranjanjem spanja, demenca, kognitivne okvare, celo težave s hipertenzijo, tahikardijo, hiperhidrozo in druge.

Starost, ki jo prizadene, je precej široka in se giblje med 23 in 73 leti, povprečna starost pa je 40 let. Ko se enkrat okuži življenjska doba, je nekaj več kot 6 let.

Kuru

To prionsko bolezen so odkrili le pri prebivalcih Papue Nove Gvineje. Gre za bolezen, povezano s kanibalizmom in kulturno tradicijo obreda žalovanja mrtvih, kjer ti ljudje jedo možgansko ali človeško meso.

Ljudje, ki prenašajo bolezen, imajo običajno nenadzorovane in neprostovoljne premike v različnih delih telesa.

Predstavljajo tresenje, izgubo nadzora nad gibi in izgubo mišične koordinacije. Pričakovana življenjska doba pri okuženih ljudeh je dve leti.

Bolezni pri živalih

Med patologijami, ki jih prioni proizvajajo pri živalih, je goveja spongiformna encefalopatija. Ta bolezen je povzročila pustoš v Evropi, v javnem zdravju, živalih in v gospodarstvu prizadetih držav.

Druge bolezni pri živalih vključujejo praskavce, transmisivno minkovo ​​encefalopatijo, kronično zapravljeno bolezen (pri jelenih) in mačjo spongiformno encefalopatijo.

Te bolezni, kot so tiste, predstavljene pri ljudeh, nimajo učinkovitega zdravljenja, zato je preprečevanje nujno, zlasti po okužbah pri ljudeh, ki so se pojavile kot posledica uživanja mesa pri okuženih kravah.

Zdravljenja

Do danes še ni znano zdravilo za prionske bolezni. Zdravljenje je simptomatsko. Bolnikom svetujemo, da načrtujejo paliativno oskrbo in genetsko testiranje ter svetuje za družinske člane.

Pri bolnikih s prionskimi boleznimi so testirali široko paleto zdravil, kot so protivirusna zdravila, protitumorska zdravila, zdravila za bolezni, kot so Parkinsonova, zdravljenje z imunosupresijo, antibiotiki, protiglivična zdravila, celo antidepresivi.

Vendar trenutno ni nobenih dokazov, ki bi kazali, da nekateri od teh zmanjšajo simptome ali izboljšajo preživetje bolnikov.

Preprečevanje

Prioni so odporni na različne fizikalne in kemične spremembe. Uporabljajo pa se različne tehnike za preprečevanje kontaminacije bolnikov z onesnaženimi kirurškimi instrumenti.

Med najpogosteje uporabljenimi tehnikami je eno uro sterilizirati opremo v avtoklavu pri 132 ° C in instrumente nato vsaj eno uro potopiti v natrijev hidroksid.

Po drugi strani je svetovna zdravstvena organizacija (WHO) razvila ukrepe za preprečevanje širjenja prionskih bolezni. Ta organizacija vzpostavlja norme za ravnanje s prepovedanimi ali potencialno tveganimi tkivi, kot so: oči, možgani, črevesje, tonzile in hrbtenjača.

Reference

1. Prion, infekcijski agent. Pridobljeno od britannica.com.
2. Kaj je prion? Pridobljeno s spletnega mesta sciamerican.com.
3. PC Kalikiri, RG Sachan. 2003. Prioni - beljakovinski nalezljivi delci. Časopis, Indijska akademija klinične medicine.
4. Prion. Pridobljeno s strani en.wikipedia.org
5. KM Pan, M. Baldwin, J. Nguyen, M. Gasset, A. Serban, D. Groth, I. Mehlhorn, Z. Huang, RJ Fletterick, FE Cohen (1993). Pretvorba alfa-helic v beta listov je značilna za nastanek prionskih proteinov praskavcev. Zbornik Nacionalne akademije znanosti Združenih držav Amerike.
6. M.-A. Wulf, A. Senatore in A. Aguzzic (2017). Biološka funkcija celičnega prionskega proteina: posodobitev. BCM Biologija.
7. CC Zhang, AD Steele, S. Lindquist, HF Lodish (2006). Prionski protein se izraža na dolgotrajni repopulaciji hematopoetskih matičnih celic in je pomemben za njihovo samoobnovo. Zbornik Nacionalne akademije znanosti Združenih držav Amerike.
8. Pregled prionskih bolezni (transmisivne spongiformne encefalopatije) Pridobljeno s strani msdmanuals.com.
9. E. Arranz-Martínez, G. Trillo-Sánchez-Redondo, A. Ruiz-García, S. Ares-Blanco (2010). Prionpatije: prionske encefalopatije. Družinska medicina. SEMERGEN.