Pepsinogen je zimogeni pepsina, velik hidrolitična encime, odgovorne za izvajanje prebavo beljakovin v želodcu sesalcev. Zimogeni ali proencimi so neaktivni predhodniki encimov, torej ne morejo katalizirati reakcij, ki jih izvajajo njihove aktivne oblike.
Njegova aktivacija je odvisna od sprememb tridimenzionalne strukture proteina, ki povzročajo tvorbo funkcionalnega aktivnega mesta. Te spremembe v večini primerov sovpadajo s proteolitičnim razpadom segmenta beljakovin.
Tridimenzionalna struktura pepsina, katalitično aktivna oblika pepsinogena. Jawahar Swaminathan in osebje MSD iz Evropskega inštituta za bioinformatiko iz Wikimedia Commons
Zato se mora pepsinogen podvrsti strukturnim spremembam, da pridobi potrebno peptidazno aktivnost in favorizira prebavo beljakovin v želodcu po zaužitju hrane.
Struktura
Pepsinogen je 371 aminokislinski protein, ki spada v veliko družino aspartanskih proteinaz, za katerega je značilno, da ima v svojem aktivnem središču ostanke asparaginske kisline.
Njegova kvartarna struktura je bila prvič določena za beljakovine, izražene pri prašičih, z uporabo rentgenske kristalografije, rezultat pa je bil podoben tistemu, ki ga je pokazala zrela ali aktivna oblika beljakovine, pepsin.
Tako je edina ugotovljena razlika v prisotnosti pepsinogena peptida 44 aminokislin, ki se zloži nad razcepom aktivnega mesta. V tem položaju ovira interakcijo te proteaze z beljakovinami, da se razgradi.
Ta peptid, ki ga bomo cepili, da vzpostavi aktivni encim, se nahaja na amino terminalu proteina.
Ker deluje le kot zamašek, nezmožnost pepsinogena, da razgradi beljakovine, ni posledica strukturnih deformacij aktivnega centra. Nasprotno, ostaja pri obeh oblikah encima enaka konformacija.
V tem smislu je treba opozoriti, da kristalna struktura pepsinogena predstavlja približni model strukture drugih zimogenov, ki pripadajo veliki družini aspartičnih proteinaz.
Lastnosti
Na začetku življenja je pomemben pepsin (aktivna oblika pepsinogena) za prebavo mleka. Nato je njegova funkcija razgraditi prehranske beljakovine na njihove sestavine (aminokisline), da se olajša njihova absorpcija.
Sinteza in izločanje
Pepsinogen sintetizirajo glavne celice in temeljne celice želodčne sluznice. Nato se shrani v sekretornih veziklih, ki ostanejo v citoplazmi teh celic, dokler ni potrebno njihovo sproščanje.
Zato je izločanje tega zimogena proces, ki je urejen. Za njegovo sproščanje iz veziklov, ki živijo v citosolu skozi eksocitozo, so potrebni hormonski in nevronski dražljaji. Povečana raven želodčnih encimov sekrein in gastrin, kot tudi acetilholin, holecistokinin, faktor rasti epidermalne kisline in dušikov oksid spodbuja njihovo sintezo in izločanje.
Poleg tega so poskusi, izvedeni s celicami AtT20, celično linijo, ki se običajno uporablja pri preučevanju poti izločanja pri sesalcih, pokazali, da lahko povečanje cikličnega AMP povzroči omenjeno izločanje.
Poleg normalne sekrecije želodca je bila v krvi in urinu odkrita razmeroma majhna količina pepsinogena, zato so ga poimenovali uropepsinogen.
Izvor uropepsinogena, pa tudi vloga, ki jo lahko igra na obeh lokacijah, še vedno ni določena. Vendar pa se zdi, da njegova odsotnost pri bolnikih, ki jim je želodec popolnoma odstranjen, kaže na to, da je njen izvor tudi želodčni.
Vrste
Do zdaj sta bili opisani dve glavni vrsti pepsinogena: pepsinogen I in pepsinogen II. Obe vrsti ne kažeta razlik v svoji katalitični aktivnosti, aktivirata pa se tudi s proteolitično hidrolizo, ki je odvisna od solne kisline.
Pepsinogen I sintetizira in izloča tako glavne celice kot tudi temeljne celice želodčne sluznice. Zato se njegovo izločanje zmanjša pri bolnikih s kroničnim atrofičnim gastritisom, želodčno boleznijo, za katero je značilno popolno izginotje želodčnih žlez.
Za razliko od slednjega pepsinogen II (PGII) sintetizirajo praktično vse celice, ki so del želodčne sluznice, bolj izrazito pa antralne sluznice in tiste, ki sestavljajo žleze Brünner, prisotne v dvanajstniku. .
Pri bolnikih s kroničnim atrofičnim gastritisom ta vrsta pepsinogena kompenzira zmanjšanje izločanja pepsinogena I.
Obstoj teh dveh vrst pepsinogena, ki ju ločimo samo tako, da ju izločajo različne celice, se lahko zdi odveč. Vendar pa je morda potrebna evolucijska prilagoditev, da se zagotovi sinteza pepsina, kadarkoli je to potrebno.
Aktivacija
Pepsinogen pridobi katalitično aktivnost, ko se pretvori v pepsin, produkt izločanja 44 aminokislinskega peptida, ki je prisoten v votlini aktivnega mesta.
Njegovo optimalno delovanje je odvisno od nizkih pH vrednosti v območju od 1,5 do 2. V fizioloških pogojih se te vrednosti ohranjajo z izločanjem klorovodikove kisline v medceličnih kanalih.
Prebava kisline na ravni želodca ne poteka pri vseh živalih, njihov primer so žuželke, ki jim primanjkuje pepsinogena. Vendar imajo vretenčarji, ki imajo želodec, peptično aktivnost.
Pepsinogen, ki je shranjen v sekretornih veziklih glavnih celic, se po potrebi sprosti v želodčni kanal. Ko doseže lumen želodca, se iz kislega okolja pretvori v pepsin in aktivira več molekul pepsinogena.
Z delovanjem lastnih živčnih vlaken in zunanjo vagalno stimulacijo se spodbuja proizvodnja pepsinogena, pa tudi HCl, gastrin in histamin. Po drugi strani histamin in gastrin stimulirata parietalne celice, da izločajo HCl.
Pepsin, tako kot vsa endopeptidaza, deluje na posebne vezi med aminokislinami v beljakovinah, da ustvari manjše peptide.
Z drugimi besedami; hidrolizira notranje peptidne vezi proteina. Njegovo delovanje je najučinkovitejše na peptidne vezi blizu aromatskih aminokislin (fenilalanin, tirozin). Za razliko od predhodnika zimogena, adaptivne spremembe pepsina pri pH vrednosti nad 6 povzročijo nepovratno zmanjšanje katalitične aktivnosti.
Reference
- Bryksa BC, Tanaka T, Yada RY. Modifikacija N-terminala poveča stabilnost nevtralnega pH pepsina. Biokemija. 2003; 42: 13331-13338.
- Foltmann B, Pedreson VB. Primerjava primarnih struktur kislih proteaz in njihovih zimogenov. Adv Exp Med Biol. 1977; 95: 3–22.
- Guyton A, Hall J. (2006). Učbenik medicinske fiziologije. (11. izd.). ZDA: Elsevier Saunders.
- Kasper D, Fauci A, Longo D, Braunwald E, Hauser S, Jameson J. (2005). Harrison, Principi interne medicine. (16. izd.). Mehika: McGrawHill.
- Kitahara F, Shimazaki R, Sato T, Kojima Y, Morozumi A, Fujino MA. Hud atrofični gastritis z okužbo s Helicobacter pylori in rakom želodca. Rak želodca. 1998; 1: 118-124.
- Lin Y, Fused M, Lin X, Hartsuck JA, Tang J. pH odvisnost kinetičnih parametrov pepsina, Rhizopuspepsina in mutantov vodikove vezi na aktivnem mestu. J Biol chem. 1992; 267: 18413-18418.
- Mangeat P. Izločanje kisline in reorganizacija membran v enojni parietalni celici želodca v primarni kulturi. Biološka celica. 1990; 69: 223-257.
- Prozialeck J, Wershil BK. (2017). Razvoj sekretorne funkcije želodca. Fetalna in neonatalna fiziologija (peta izdaja). Letnik 1, str. 881–888.
- Schubert ML. Izločanje želodca. Current Opin Gastroent 2005; 21: 633-757.
- Sielecki AR, Fedorov AA, Boodhoo A, Andreeva NS, James MNG. Molekularne in kristalne strukture monokliničnega prašičjega pepsina so rafinirane pri ločljivosti 1,8 Å. J Mol Biol. 1990; 214: 143-170.
- Webb PM, Hengels KJ, Moller H, Newell DG, Palli D, Elder JB. Epidemiologija nizkih ravni pepsinogena v serumu in mednarodna povezanost z rakom želodca. Gastroenterologija. 1994; 107: 1335-1344.
- Wolfe MM, Soll AH. Fiziologija izločanja želodčne kisline. N Engl J Med 1998; 319: 1707.