KOLECISTOKININ: ZNAČILNOSTI, STRUKTURA, FUNKCIJE - BIOLOGIJA - 2026

Holecistokinin (CCK) je žival, hormon, ki sodeluje pri uravnavanju prebavil fiziologije. Deluje kot zaviralec vnosa hrane in "praznjenje želodca", spodbuja tudi izločanje encimov trebušne slinavke in krčenje žolčnika.

Prvič je bil opisan leta 1928 v črevesnih izločkih mačk in psov. Toda šele leta 1962 so ga izolirali in zaznamovali iz prašičjih črevesja, s čimer so ugotovili, da gre za peptid, ki lahko povzroči krčenje žolčnika in izločanje encimov trebušne slinavke.

Kolecistinokinin. Slika prek: https://conbetodefinicion.de

Po odkritju je holecistokinin skupaj z gastrinom in sekreinom postal del hormonskega tria, ki sodeluje pri različnih prebavnih funkcijah, čeprav deluje tudi kot rastni faktor, nevrotransmiter, faktor plodnosti sperme itd.

Tako kot gastrin tudi ta hormon spada v družino nevroendokrinih peptidov, za katere je značilna identiteta C-terminalnega konca, kjer prebivajo vse njegove biološke lastnosti in učinki.

Kolecistokinin obilno proizvajajo endokrine celice v sluznici dvanajstnika in jejunuma (območja tankega črevesa) mnogih sesalcev, pa tudi številni enterični živci (tisti, ki so povezani s prebavnim sistemom) in nevroni centralnega živčnega sistema in obrobno.

Kot mnogi drugi hormoni je tudi holecistinokin vpleten v različna zapletena patološka stanja, zlasti pri rakavih tumorjih.

Značilnosti in struktura

Zreli kolecistokinin je peptid, ki ima lahko različne dolžine, ki so odvisne od encimske obdelave njegove predhodne oblike, ki jo posredujejo posebne proteaze. Najbolj znane oblike hormona so CCK-33, CCK-58, CCK-39 in CCK-8.

Ti peptidi so podvrženi naknadnim translacijskim modifikacijam, ki so povezane z dodatkom sulfatov k ostankom tirozina, amidacijo C-terminalnih fenilalaninov in selektivnim odstranjevanjem nekaterih posebnih aminokislinskih ostankov na obeh koncih peptida.

Takšen peptidni hormon spada v družino regulativnih peptidov, ki imajo visoko ohranjeno C-terminalno zaporedje. Vsebuje njegovo aktivno mesto in njegova aktivnost je običajno odvisna od prisotnosti ostankov žvepla.

K tej družini peptidov sodi tudi tesno soroden peptidni hormon, gastrin, pa tudi drugi peptidi, ki jih najdemo v žabah in protohordatih.

V literaturi je holecistokinin opisan kot peptid za krčenje žolčnika, za katerega je značilno C-terminalno zaporedje, sestavljeno iz 7 aminokislin, in sicer: Tyr-Met-X-Trp-Met-Asp-Phe-NH2, kjer je X pri sesalcih vedno ostanek glicina (Gly).

Proizvodnja

Kolecistokinin se sintetizira in sprošča v več molekulskih izoformah, vendar je bila najdena le ena molekula mRNA, zato se misli, da gre skozi različne post-transkripcijske obdelave.

Ta glasnik je bil najden v enakih razmerjih tako v možganih kot v črevesni sluznici, kar pomeni, da so njegove funkcije v živčnem sistemu tako pomembne kot v prebavnem sistemu, čeprav v prvem še niso popolnoma razjasnjene.

Pri ljudeh je kodirni gen za ta peptid najden na kromosomu 3. Sestavljen je iz petih eksonov in med prvimi 100 bp je več regulacijskih elementov.

Ti vključujejo element E-box (za vezavo transkripcijskih faktorjev), območje, bogato s ponovitvami GC in element odziva cAMP.

Sporočilna RNA, prepisana iz tega gena, je približno 1.511 bp in kodira predhodnik peptida 115 aminokislinskih ostankov, znanih kot pre-pro-CCK .

Prvi del molekule pred pro-CCK je sestavljen iz signalnega peptida, drugi del pa ustreza distančniškem peptidu, katerega zaporedje se med vrstami močno razlikuje.

Bioaktivni peptidi holecistokinina so pridobljeni iz zadnjega dela 58 aminokislinskih ostankov, ki je med različnimi vrstami zelo ohranjen.

Predelava molekul predhodnika je celično specifična. To pomeni, da odvisno od tkiva, v katerem je gen CCK izražen, najdemo mešanice peptidov CCK z različnimi dolžinami in post-translacijskimi spremembami.

Takšna predelava običajno poteka na mestih z žveplenimi monobaznimi ostanki, ki so odločilni za vezavo s svojimi specifičnimi receptorji, zlasti s tako imenovanim CCK1, ki ga najdemo v mezenteričnem pleksusu, v sprednji hipofizi in na nekaterih delih možganov.

Kje nastaja predhodnik peptid?

I celice tankega črevesa so odgovorne za izločanje holecistokinina v tem oddelku, in sicer skozi svoje apikalne membrane, ki so v neposrednem stiku s črevesno sluznico in skozi posebne sekretorne "granule".

V živčnem sistemu holecistokinin proizvajajo nekatere medularne nadledvične celice in nekatere celice hipofize.

Možgani so organ, ki proizvede največ holecistokinina v telesu sesalca, nevroni, ki ga proizvajajo, pa so obilnejši od tistih, ki proizvajajo katerikoli drug nevropeptid.

V debelem črevesu obstajajo tudi številni živci, ki proizvajajo holecistokinin, predvsem v krožni plasti mišic, zato je zagotovljeno, da ima ta hormon tudi učinke na vzbujanje gladkih mišic debelega črevesa.

Spodbujanje proizvodnje

Sproščanje holecistokinina lahko med drugim spodbudi prisotnost maščobnih kislin in beljakovin v tankem črevesju, zlasti z dolgoveričnimi maščobnimi kislinami in aromatičnimi L-aminokislinami.

Mehanizem delovanja

Učinki holecistokininski peptidov so povezani z njihovo interakcijo z obema specifične receptorje: CCK-A ( " limenticio" receptorski ) in CCK-B ( "možganov" receptorja, iz angleškega " B dež").

Receptor CCK-A je tisti, ki sodeluje pri krčenju žolčnika, pri sproščanju sfinkterja Oddija, pri rasti trebušne slinavke in stimulaciji izločanja prebavnih encimov, pri zakasnitvi praznjenja želodca in pri zaviranju izločanja želodčne kisline

Receptore CCK-A prepoznajo holesterokininski peptidi, ki imajo sulfatne in amidne skupine in se nanje vežejo po visoki afiniteti. Receptorji tipa CCK-B so manj učinkoviti pri odzivanju in se ne vežejo s toliko afinitete na žveplove peptide.

Kolecistokinin se sprosti iz črevesja po zaužitju hrane in v vagusnem živcu aktivira receptorje (CCK 1), ki prenašajo občutek "polnosti" ali "sitosti" v možgane, ki so odgovorni za prenehanje vedenja hranjenje.

Tako holecistokinin kot gastrin (drug soroden hormon) se lahko sprostita v krvni obtok ali v črevesni lumen, ki izvajata parakrrine, avtokrinske in eksokrine funkcije ne le v živčnem sistemu, temveč tudi v prebavnem sistemu.

Povezava s temi receptorji sproži kaskado hormonskega odziva, ki je povezana predvsem s hidrolizo molekul fosfatidilinozitola.

Lastnosti

Pri prebavi

Kot smo že omenili, je bil holecistokinin sprva opisan kot hormon, katerega glavne funkcije so bile povezane s fiziologijo prebavnega sistema.

Čeprav je danes znano, da sodeluje v številnih drugih procesih v razvoju in fiziologiji živali, je ena njegovih glavnih funkcij stimulacija krčenja (zmanjšanje volumna) žolčnika.

Njegove zunanje funkcije vključujejo tudi spodbujanje izločanja prebavnih encimov trebušne slinavke, zato je posredno vključeno v prebavo in absorpcijo hrane (prehrana), zlasti pri sesalcih.

Ta majhen peptidni hormon sodeluje tudi pri zaviranju praznjenja želodca z posredovanjem krčenja piloričnega sfinktra in sproščanjem proksimalnega želodca skozi vagusni živec, kar je eksperimentalno dokazano na podganah, ljudeh in nehominidnih primatih.

Odvisno od obravnavane vrste sesalca ima holecistokinin zaviralne ali spodbudne učinke na izločanje želodčnih kislin, pozitivno ali negativno pa prispeva k drugim sorodnim hormonom, kot je gastrin.

Druge funkcije

Kolecistokinin poleg svojih prebavnih funkcij sodeluje v živčnem sistemu s povečanjem ali povečanjem zaviralnih učinkov dopamina, nevrotransmiterja osrednjega živčnega sistema.

Na enak način holecistokinin poveča dihanje in krvni tlak v srčno-žilnem sistemu glodavcev.

Ta peptidni hormon eksogeno aplicirano pri poskusnih živalih povzroči hipotermično stanje s povečanjem delovanja nevronov, ki se odzivajo na visoke temperature in zavira nevrone, ki se odzivajo na mraz.

Druge funkcije se med drugim nanašajo na sproščanje različnih nevrotransmiterjev, uravnavanje rasti trebušne slinavke, indukcijo rasti karcinomov, zorenje semenčic v testisih.

Sorodne bolezni

Različni avtorji so določili prisotnost spremenljivih količin holecistokinina v različnih endokrinih tumorjih, zlasti pri tumorjih hipofize, ščitničnih karcinomih, tumorjih trebušne slinavke in Ewingovih sarkomih.

Visoke koncentracije tega hormona v določenih tumorjih povzročajo tako imenovani sindrom "CCKomas", ki je bil sprva opisan pri živalih in kasneje potrjen pri ljudeh.

Rak trebušne slinavke in pankreatitis sta povezana tudi s holecistinokininom, saj je ta vključen v njegovo normalno rast in delno eksokrino stimulacijo za izločanje prebavnih encimov.

Ugotovljeno je bilo, da je vloga holecistokinina v teh patoloških stanjih povezana s prekomerno ekspresijo njegovih receptorjev (CCK-A in CCK-B), ki omogoča, da ta hormon opravlja svojo funkcijo, tudi če ga celice preveč izrazijo tumorski.

Reference

1. Crawley, JN, & Corwin, RL (1994). Biološka dejanja holecistokinina. Peptidi, 15 (4), 731–755.
2. Dockray, GJ (2012). Kolecistinokinin. Trenutno mnenje o endokrinologiji, diabetesu in debelosti, 19 (1), 8–12.
3. Guilloteau, P., Le Meuth-Metzinger, V., Morisset, J., in Zabielski, R. (2006). Pri sesalcih delujejo Gastrin, holecistokinin in prebavila. Nutrition Research Reviews, 19 (2), 254–283.
4. Jens F. Rehfeld, Lennart Friis-Hansen, Jens P. Goetze in Thomas VO Hansen. (2007). Biologija holesterokinov in Gastrinskih peptidov. Aktualne teme iz medicinske kemije, 7 (12), 1154–1165.
5. Keller, J. (2015). Prebava in absorpcija prebavil. V Essentials of Medical Biochemistry (2. izd., Str. 137-164). Elsevier Inc.
6. Rehfeld, JF (2017). Kolecistinokinin - od lokalnega črevesnega hormona do vseprisotnega glasnika. Meje v endokrinologiji, 8, 1–8.
7. Rehfeld, JF, Federspiel, B., Agersnap, M., Knigge, U., & Bardram, L. (2016). Odkrivanje in karakterizacija sindroma CCKoma pri bolnikih z enteropankreatičnim nevroendokrinim tumorjem. Scandinavian Journal of Gastroenterology, 51 (10), 1172–1178.
8. Sekiguchi, T. (2016). Kolecistinokinin. V Priročniku za hormone (str. 177–178). Elsevier Inc.
9. Smith, JP, & Solomon, TE (2014). Kolecistokinin in rak trebušne slinavke: piščanec ali jajce? American Journal of Physiology - Gastrointestinal and Liver Physiology, 306 (2), 1–46.