HEPARAN SULFAT: FUNKCIJE, SINTEZA, ODNOS Z BOLEZNIMI - BIOLOGIJA - 2026

Heparan sulfat je ekstracelularni matriks proteoglikan. Poleg tega obstaja na celični površini različnih celic, vključno s kožnimi fibroblasti in steno aorte. Heparan sulfat lahko najdemo v prosti obliki ali z ustvarjanjem različnih proteoglikanov heparan sulfata (HSPG).

Med znanimi HSPG spadajo tisti, ki so del celičnih membran (sindenki), tisti, ki so zasidrani na celično membrano (glipikanci), in tisti, ki sestavljajo zunajcelični matriks (perlecan, agrin in kolagen XVIII).

Kemična sestava heparan sulfata: Vir: Roland Mattern

Heparan sulfat je, tako kot heparin, del družine glikozaminoglikanov. Pravzaprav so si strukturno zelo podobni, a zaradi majhnih razlik imajo različne funkcije.

Sestavljen je iz obilnih enot D-glukuronske kisline s podenotami N-acetilglukozamina večkrat in izmenično. Vsebuje tudi ostanke D-glukozamina, ki jih je mogoče sulfatirati ali acetilirati.

Heparan sulfat se lahko zelo specifično veže na nekatere beljakovine, ki jih v angleščini imenujejo HSBP zaradi kratice (Heparan Sulfate-Binding Proteins).

HSBP so heterogeni nabor beljakovin, ki se med seboj nanašajo na različne fiziološke procese, kot so: imunski sistem, strukturni proteini zunajceličnega matriksa, celično spajanje, morfogeneza, metabolizem lipidov ali popravljanje celic.

V tem smislu lahko omenimo nekatere strukture, ki se vežejo na heparan sulfat: citokini, hemokini, koagulacijski faktorji, rastni faktorji, komplementarne beljakovine, kolagena vlakna, vitronektin, fibronektin, transmembranski receptorji (TLR4) ali beljakovine med drugim celični oprijem.

Lastnosti

Heparan sulfat v zunajceličnem matriksu je sposoben interakcije z različnimi molekulami, kot so beljakovine same matrice in rastni faktorji.

Za heparan sulfat velja, da deluje kot 1) brez 2) ali je pritrjen na HSBP v zunajceličnem matriksu ali na površini celičnih membran, odvisno od okoliščin in potreb.

Ko deluje svobodno, fragmentira sprejemljivo obliko. Heparan sulfat je uporaben pri vnetjih ali pri poškodbah tkiv, tako da pri fizioloških pogojih prispeva k obnovi tkiv.

Na dendritični celici je sposoben vezati in aktivirati TLR4 receptorje. To sproži dendritično celico, da dozori in opravlja svoje funkcije kot celica, ki predstavlja antigen.

Srčni fibroblasti imajo tudi te receptorje in na tej ravni njihova aktivacija spodbuja povečanje interlevkina -1ß (IL1-ß) in izražanje receptorjev ICAM-1 in VCAM-1. To kaže, da aktivno sodeluje pri obnovi srčnega tkiva.

Po drugi strani heparan sulfat ščiti celovitost vaskularnega endotelija. Med najvidnejša dejanja na tej ravni so: uravnava količino lipidov v endoteliju, hrani rastne faktorje in sodeluje pri vezavi encima superoksid dismutaza na endotel (antioksidativno delovanje).

Vse te funkcije preprečujejo ekstravazacijo beljakovin v ekstravaskularni prostor.

Sinteza

Heparan sulfat sintetizira večina celic, zlasti fibroblasti.

Vendar velja, da imajo endotelne celice žilne stene temeljno vlogo pri uravnavanju koagulacijskih in trombotičnih procesov.

Videlo se je, da je veliko njegovih ukrepov povezano z zaviranjem agregacije trombocitov in aktiviranjem ter raztapljanjem strdka z aktivacijo plazminogena.

Zato velja, da te celice sintetizirajo vsaj 5 vrst heparan sulfata in nekatere se vežejo na določene faktorje strjevanja. Med encimi, ki sodelujejo pri sintezi heparan sulfata, so glikoziltransferaze, sulfotransferaze in epimeraza.

Heparan sulfat in rak

Proteoglikani heparan sulfata in heparan sulfata (HSPG) sodelujejo v različnih mehanizmih, ki spodbujajo nekatere onkogene patologije.

Poleg tega je bilo opaziti, da med celicami raka dojke, trebušne slinavke ali debelega črevesa med drugim obstaja prekomerna ekspresija HSPG.

Med dejavnike, ki so vpleteni, so motnje v biosintezi heparan sulfata in HSGP, strukturne spremembe obeh molekul, poseg v regulacijo apoptoze, stimulacija izhlapevanja imunskega sistema, povečana sinteza heparanaz.

Motnje biosinteze in strukturne spremembe

Menijo, da lahko motnja biosinteze heparan sulfata ali strukturne spremembe HSPG vplivajo na razvoj in napredovanje nekaterih vrst novotvorb in solidnih tumorjev.

Eden od mehanizmov onkogene indukcije je prevelika stimulacija receptorjev rastnega faktorja fibroblasta s modificiranim HSPG; s tem se poveča mitotična sposobnost in sinteza DNK rakavih celic (tumorska angiogeneza).

Prav tako deluje na stimulacijo receptorjev rastnega faktorja, pridobljenih s trombociti, s podobnimi posledicami.

Regulacija apoptoze

Za heparan sulfat in HSPG sta bila prav tako ključnega pomena pri uravnavanju celične apoptoze, pa tudi pri staranju celic (staranju).

Izhlapevanje imunskega sistema

Drugi mehanizem je sposobnost zatiranja celičnega odziva, kar spodbuja napredovanje tumorja zaradi utajevanja imunskega sistema.

Poleg tega lahko proteoglikani heparan sulfata služijo kot biomarkerji za prisotnost raka in se lahko uporabijo kot tarča imunoterapije s specifičnimi protitelesi ali drugimi zdravili.

Vplivajo tudi na prirojeno imunost, saj je znano, da se NK celice aktivirajo proti rakavim celicam, ko se vežejo na HSGP, s pomočjo prepoznavanja liganda z naravnim citotoksičnim receptorjem (NCR).

Kljub temu pa rakave celice spodbujajo povečanje encima heparanaze, kar ima za posledico zmanjšano interakcijo receptorjev celic NK s celico HSGP (NCR-HSPG).

Povečana diferenciacija celic

Končno, strukture heparan sulfata in modificiranega HSPG so povezane s stanjem celične diferenciacije. Znano je, da celice, ki prekomerno izražajo spremenjene molekule heparan sulfata, zmanjšujejo sposobnost diferenciacije in povečajo sposobnost razmnoževanja.

Razgradnja heparan sulfata

Povečana sinteza nekaterih encimov, kot so heparanaze, metaloproteinaze, pa tudi delovanje reaktivnih kisikovih vrst in levkocitov delujejo z razgradnjo heparan sulfata in HSPG.

Povečana heparana uniči celovitost endotelija in poveča verjetnost metastaziranja raka.

Virusni receptor

Verjame se, da je heparan sulfat peptidoglikan lahko vključen v vezavo virusa HPV na celično površino. Vendar glede tega še vedno obstaja veliko polemik.

Pri herpesvirusu je slika veliko bolj jasna. Herpesvirus ima površinske beljakovine, imenovane VP7 in VP8, ki se na celični površini vežejo na ostanke heparan sulfata. Kasneje pride do zlitja.

Po drugi strani pa pri okužbi z dengo navezuje virus na celico negativni naboji, ki jih ima heparan sulfat, ki pritegne virus.

Ta se uporablja kot jedroceptor, ki olajša pristop virusa do celične površine, da se pozneje veže na receptor, ki virusu omogoči vstop v celico (endocitoza).

Podoben mehanizem se pojavlja v primeru respiratornega sincicijskega virusa, saj se površinski G virusa virusa veže na heparan sulfat, nato pa se veže na receptor za hemokine (CX3CR1). Tako virus uspe vstopiti v gostiteljsko celico.

Heparan sulfat in njegova povezanost z Alzheimerjevo in Parkinsonovo boleznijo

V študiji teh bolezni so raziskovalci ugotovili, da prihaja do medcelične razgradnje ali spremembe vlaknin Tau proteina, ko se vežejo na peptidoglikane heparan sulfata.

Zdi se, da je mehanizem podoben degradaciji, ki jo povzročajo prioni. To povzroča nevrodegenerativne motnje, imenovane tavopatije in sinukleopatije, kot so Alzheimerjeva, Pickova bolezen, Parkinsonova ali Huntingtonova bolezen.

Reference

1. Heparan sulfat. Wikipedija, prosta enciklopedija. 8. april 2019, 14:35 UTC 5. avgust 2019, 03:27 wikipedia.org.
2. Nagarajan A, Malvi P, Wajapeyee N. Heparan sulfat in heparan sulfatni proteoglikani v začetku in napredovanju raka. Sprednji endokrinol (Lozana). 2018; 9: 483. Na voljo od: ncbi.nlm
3. Kovenski, J. Heparan sulfati: strukturne študije in kemijske modifikacije. 1992. Predstavljeno diplomsko delo za pridobitev diplome doktorja kemijskih znanosti z univerze v Buenos Airesu. Na voljo na: digitalna knjižnica.
4. García F. Osnove imunobiologije. 1997. Prva izdaja. Nacionalna avtonomna univerza v Mehiki. Dostopno na: books.google.co.ve
5. "Taupatija." Wikipedija, prosta enciklopedija. 7. november 2018, 09:37 UTC 9. avgust 2019, 14:45 en.wikipedia.org.
6. Velandia M, Castellanos J. Dengue virus: struktura in virusni cikel. Infekcijsko. 2011; 15 (1): 33–43. Dostopno na: scielo.org
7. García A, Tirado R, Ambrosio J. Ali je patogeneza človeškega respiratornega sincicijskega virusa dejavnik tveganja za razvoj otroške astme? Časopis Medicinske fakultete UNAM. 2018; 61 (3): 17–30. Dostopno na: medigraphic.com