V cyclooxygenases (Coxs), znan tudi kot prostaglandinov H sintaza ali sintaza prostaglandinov endoperoksid, oxygenases so encimi, ki spadajo v maščobno kislino mieloperoksidaze naddružine in obstajajo v vseh vretenčarjih.
Ciklooksigenaze so dvofunkcionalni encimi, saj imajo dve različni katalitični aktivnosti: ciklooksigenazno aktivnost in peroksidazno aktivnost, ki omogočata katalizacijo bis -oksigenacije in redukcijo arahidonske kisline, da tvorita prostaglandin.
Reakcija, ki jo katalizirajo encimi ciklooksigenaze (Vir: Pancrat prek Wikimedia Commons)
Niso jih našli v rastlinah, žuželkah ali enoceličnih organizmih, v vretenčarskih celicah pa se ti encimi nahajajo predvsem v membrani endoplazmatskega retikuluma, poročajo o njihovi prisotnosti v jedrski ovojnici, lipidnih telesih, mitohondrijih, nitastih strukturah , vezikule itd.
Prve zaznave izdelkov, sintetiziranih s ciklooksigenazami, so bile izvedene v semenskih tekočinah, zato je bilo sprva mišljeno, da gre za snovi, ki nastajajo v prostati, zato so jih poimenovali "prostaglandini".
Danes je znano, da se prostaglandini sintetizirajo v vseh tkivih vretenčarjev in celo v organizmih, ki nimajo prostate, in da imajo različni izomeri teh molekul različne funkcije v različnih fizioloških in patoloških procesih, kot so vročina, občutljivost na bolečina ali algezija, vnetje, tromboza, mitogeneza, vazodilatacija in vazokonstrikcija, ovulacija. delovanje ledvic itd.
Vrste
Med vretenčarji so poročali o obstoju dveh vrst ciklooksigenaz. Prvi, ki so ga odkrili in očistili, je znan kot COX-1 ali preprosto COX, prvič pa so ga očistili leta 1976 iz semenskih mehurčkov ovac in krav.
Druga ciklooksigenaza, odkrita med evkarionti, je bila COX-2 leta 1991. Do danes je bilo dokazano, da imajo vse vretenčarje, vključno s hrustančnimi ribami, koščenimi ribami, pticami in sesalci, dva gena, ki kodirata encime. COX.
Eden od njih, COX-1, označuje ciklooksigenazo 1, ki je konstitutivna, medtem ko COX-2 gen kodira za inducibilno ciklooksigenazo 2.
Značilnosti tako genov kot njihovih encimskih produktov
Encima COX-1 in COX-2 sta si precej podobna, kar naj bi bilo 60-65% podobnost med njihovimi aminokislinskimi zaporedji.
Ortološki geni COX-1 (geni različnih vrst, ki imajo isti izvor) pri vseh vrstah vretenčarjev proizvajajo COX-1 beljakovine, ki delijo do 95% identitete njihovih aminokislinskih zaporedij, kar velja tudi za ortologi COX-2, katerih izdelki imajo 70-90% identitete.
Cnidarijci in morske škripci imajo tudi dva gena COX, vendar se ta razlikujeta od genov drugih živali, zato nekateri avtorji domnevajo, da bi lahko ti geni nastali v neodvisnih dogodkih podvajanja istega skupnega prednika.
COX-1
COX-1 gen tehta približno 22 kb in je konstitutivno izražen, da kodira COX-1 protein, ki ima pred obdelavo več ali manj 600 aminokislinskih ostankov, saj ima hidrofobni signalni peptid, po odstranitvi katerega dobimo približno 576 beljakovin. amino kisline.
Ta protein se nahaja predvsem v endoplazemskem retikulumu, njegova splošna struktura pa je v obliki homodimera, torej dveh enakih polipeptidnih verig, ki se povezujeta, da tvorita aktivni protein.
COX-2
Gon COX -2 na drugi strani tehta približno 8 kb, njegovo izražanje pa povzročajo citokini, rastni faktorji in druge snovi. Označuje encim COX-2, ki ima, vključno s signalnim peptidom, 604 aminokislinskih ostankov in 581 po predelavi.
Ta encim je tudi hododimeren in ga najdemo med endoplazmatskim retikulumom in jedrsko ovojnico.
Molekularna zgradba ciklooksigenaze tipa 2 (COX-2) (Vir: Cytochrome c na angleški Wikipedia prek Wikimedia Commons)
Z analizo njihovih struktur je bilo ugotovljeno, da imata encima COX-1 in COX-2 na koncu N-terminala in na mestu, ki meji na signalni peptid, edinstven "modul" faktorja epidermalne rasti (EGF) Angleški faktor rasti epidermalne rastline).
V tem modulu so zelo ohranjene disulfidne vezi ali mostovi, ki delujejo kot "dimerizacijska domena" med obema polipeptidoma vsakega hododimernega encima.
Beljakovine imajo tudi amfipatične vijake, ki olajšajo sidranje na eno od plasti membrane. Poleg tega imata katalitična domena obeh aktivnih mest, eno z aktivnostjo ciklooksigenaze in drugo s peroksidazno aktivnostjo.
Oba encima sta visoko ohranjeni proteini z majhnimi bistvenimi razlikami med različnimi vrstami glede dimerizacije in membranskih mehanizmov vezave ter nekaterih značilnosti njihovih katalitičnih domen.
Poleg tega imajo COX proteini glikozilacijska mesta, ki so bistvena za njihovo delovanje in jih popolnoma ohranjamo.
Reakcija
Encimi 1 in 2 ciklooksigenaze sta odgovorna za kataliziranje prvih dveh korakov biosinteze prostaglandina, ki se začneta s pretvorbo arahidonske kisline v prekurzorje prostaglandina, znane kot hidroperoksi-endoperoksid PGG2.
Da ti encimi opravljajo svoje funkcije, jih je treba najprej aktivirati s postopkom, ki je odvisen od njihove aktivnosti peroksidaze. Z drugimi besedami, njegova glavna aktivnost je odvisna od zmanjšanja substrata peroksida (posredovanega s peroksidazo na aktivnem mestu) za oksidacijo železa, povezano s hemsko skupino, ki služi kot kofaktor.
Oksidacija hemske skupine povzroči nastanek tirozilnega radikala na aktivnem mestu ciklooksigenaze, ki aktivira encim in spodbuja začetek ciklooksigenazne reakcije. Ta reakcijska reakcija se lahko pojavi samo enkrat, saj se tirozilni radikal med zadnjo reakcijo na poti regenerira.
Zaviralci
Ciklooksigenaze sodelujejo pri sintezi prostaglandinov, ki so hormoni s funkcijami pri zaščiti črevesne sluznice, pri agregaciji trombocitov in pri uravnavanju delovanja ledvic, poleg tega pa sodelujejo v procesih vnetja, bolečine in vročina.
Glede na dejstvo, da so ti encimi ključni za proizvodnjo teh hormonov, zlasti tistih, ki imajo opravka z vnetnimi procesi, so se številne farmakološke študije osredotočile na zaviranje ciklooksigenaz.
Molekularna struktura ciklooksigenaze 1, vezana na ibuprofen (Vir: Fvasconcellos, 5. maja 2007 prek Wikimedia Commons)
Tako se je pokazalo, da mehanizem delovanja mnogih nesteroidnih protivnetnih zdravil povezuje z ireverzibilno ali reverzibilno (zaviralno) acetilacijo aktivnega mesta ciklooksigenaze na teh encimih.
Ta zdravila vključujejo piroksikam, ibuprofen, aspirin, flurbiprofen, diklofenak, naproksen in druge.
Reference
- Botting, RM (2006). Zaviralci ciklooksigenaze: mehanizmi, selektivnost in uporabe. Časopis za fiziologijo in farmakologijo, 57, 113.
- Chandrasekharan, NV, & Simmons, DL (2004). Ciklooksigenaze. Biologija gena, 5 (9), 241.
- Fitzpatrick, FA (2004). Encimi ciklooksigenaze: regulacija in delovanje. Trenutno farmacevtsko oblikovanje, 10 (6), 577–588.
- Kundu, N., Smyth, MJ, Samsel, L., & Fulton, AM (2002). Zaviralci ciklooksigenaze blokirajo rast celic, povečajo ceramid in zavirajo celični cikel. Raziskave in zdravljenje raka dojk, 76 (1), 57–64.
- Rouzer, CA, in Marnett, LJ (2009). Ciklooksigenaze: strukturna in funkcionalna spoznanja. Časopis za raziskave lipidov, 50 (dodatek), S29-S34.
- Vane, JR, Bakhle, YS, & Botting, RM (1998). CIKLOOKSIGGENE 1 IN 2. Letni pregled farmakologije in toksikologije, 38 (1), 97-120.