Beta amiloid (AB) ali beta amiloidni peptid (ABP) je ime, ki se dodeli peptidom z 39-43 aminokislinami in med 4-6 kDa v molekulski masi, ki so produkt presnove amiloidnega predhodnika proteina (APP) pri predelavi po amiloidogeni poti.
Izraz amiloid (škrobu podoben) se nanaša na dejstvo, da depoziti tega proteina spominjajo na škrobne zrnce, ki jih prvič opazimo v rezervnih rastlinskih tkivih. Danes je izraz povezan s peptidi in proteini, ki prevzamejo določeno morfologijo vlaken v živčnem sistemu.
Struktura beta amiloidnega peptida (lastno delo prek Wikimedia Commons)
ABP ustreza transmembranskemu C-terminalnemu segmentu proteina APP. Gen, ki kodira APP, je lociran na kromosomu 21 in je podvržen alternativnemu spajanju, kar ima za posledico različne izoforme proteina.
Različne variante ali izoforme se izražajo po telesu. Prevladujoča možganska izoforma je tista, ki nima domene zaviranja serinske proteaze.
Majhne količine ABP igrajo pomembno vlogo pri razvoju nevronov in pri uravnavanju holinergičnega prenosa, kar je bistveno v centralnem živčnem sistemu. Njegova številčnost je odvisna od ravnovesja med njeno sintezo in razgradnjo, ki jo encimsko nadziramo.
Pomemben del patofizioloških označevalcev prirojene in pozne Alzheimerjeve bolezni je povezan z ABP, zlasti s tvorbo senilnih oblog zaradi njihovega pretiranega odlaganja v nevronskih celicah, nastanka fibrilarnih zapletov ali zapletov in sinaptične degeneracije.
Poreklo
ABP izvira iz encimskega cepitve predhodnika proteina APP, ki se v možganih izrazi na visoki ravni in se hitro kompleksno presnavlja.
Ta protein spada v družino transmembranskih glikoproteinov tipa 1, njegova funkcija pa je očitno, da deluje kot vezikularni receptor za motorni protein Kinesin I. Prav tako je vključen v regulacijo sinapse, prenašanje nevronov in celični izvoz železovih ionov.
Protein APP se sintetizira v endoplazmatskem retikuluu, se glikozilira in pošlje v Golgijev kompleks za njegovo nadaljnjo pakiranje v transportne vezikle, ki ga dostavijo v plazemsko membrano.
Ima eno transmembransko domeno, dolg konec N-terminala in majhen znotrajcelični C-terminalni del. Encimsko se predela na dva različna načina: ne-amiloidogena pot in amiloidogena pot.
V neamiloidogeni poti se protein APP cepi z membranskimi α- in γ-sekretazami, ki razrežejo topni segment in transmembranski fragment ter sprostijo del C-terminala, ki je verjetno razgrajen v lizosomih. Trdi se, da ni amiloidogen, ker noben oddelek ne povzroča celotnega peptida ABP.
Nasprotno, amiloidogena pot vključuje tudi zaporedno delovanje BACE1 β-sekretaze in kompleksa γ-sekretaze, ki sta tudi integralni membranski protein.
Cepljenje, ki ga povzroča α-sekretaza, sprosti beljakovinski fragment, znan kot sAPPα, s celice površine, pri čemer v C-terminusu, vstavljenem v membrano, ostane manj kot 100 aminokislin.
Ta membranski del razreže β-sekretaza, katere produkt lahko večkrat obdela γ-sekretazni kompleks, pri čemer nastanejo delci različnih dolžin (od 43 do 51 aminokislin).
Različni peptidi izpolnjujejo različne funkcije: nekatere lahko premestimo v jedro, pri čemer igrajo vlogo genetske regulacije; zdi se, da drugi sodelujejo pri transportu holesterola skozi membrano, tretji pa sodelujejo pri tvorbi plakov ali grud, strupenih za nevronsko delovanje.
Struktura
Primarno zaporedje aminokislin peptida AB so odkrili leta 1984 s preučevanjem sestavin amiloidnih oblog pri bolnikih z Alzheimerjevo boleznijo.
Ker lahko γ-sekretazni kompleks tvori promiskuitetne reze v segmentih, ki jih sprošča β-sekretaza, obstajajo različne molekule ABP. Ker njihove strukture ni mogoče kristalizirati s skupnimi metodami, velja, da spadajo v razred lastno nestrukturiranih beljakovin.
Modeli, pridobljeni iz študij z uporabo jedrske magnetne resonance (NMR), so ugotovili, da ima veliko peptidov AB sekundarno strukturo v obliki α-vijačnice, ki se lahko razvije v bolj kompaktne oblike, odvisno od okolja, kjer ga najdemo.
Ker ima približno 25% površine teh molekul močan hidrofobni značaj, je običajno opazovati pol-stabilne tuljave, ki vodijo v β-zložene konformacije, ki igrajo temeljno vlogo v agregacijskih stanjih takšnih peptidov.
Toksičnost
Nevrotoksični učinki teh proteinov so povezani tako z topnimi oblikami kot z netopnimi agregati. Oligomerizacija se pojavlja znotrajcelično in večji konglomerati so najpomembnejši elementi pri tvorbi senilnih plakov in nevrofibrilarnih zank, pomembnih označevalcev nevropatologij, kot je Alzheimerjeva bolezen.
Struktura vlaken ABP (Boku wa Kage, Wikimedia Commons)
Mutacije v genih APP, pa tudi v genih, ki kodirajo sekretaze, ki sodelujejo pri njegovi obdelavi, lahko povzročijo množične depozicije peptida AB, ki povzročajo različne amiloidopatije, vključno z nizozemsko amiloidopatijo.
Izpostavljeno je bilo sodelovanje ABP pri sproščanju mediatorjev vnetnega odziva in prostih radikalov, ki s sprožitvijo kaskad celične smrti škodljivo vplivajo na centralni živčni sistem. Prav tako povzroča prekomerno rast nevronov, povzroča oksidativni stres in spodbuja aktivacijo glialnih celic.
Nekatere oblike peptida AB povzročajo nastajanje dušikove kisline in prekomerni priliv kalcijevih ionov v celice s povečanjem izražanja rjanodinskih receptorjev v nevronih, kar se sčasoma konča s celično smrtjo.
Njeno kopičenje v možganskih krvnih žilah je znano kot cerebro-amiloidna angiopatija in zanj je značilno, da povzroča vazokonstrikcijo in izgubo žilnega tonusa.
Tako v visokih koncentracijah poleg svoje nevrotoksičnosti kopičenje ABP oslabi krvni pretok možganske strukture in pospeši okvaro nevronov.
Ker je prekurzorski protein ABP kodiran na kromosomu 21, bolniki z Downovim sindromom (ki imajo na tem kromosomu trisomijo) pogosteje trpijo za boleznimi, povezanimi z peptidi AB.
Reference
- Breydo, L., Kurouski, D., Rasool, S., Milton, S., Wu, JW, Uversky, VN, Glabe, CG (2016). Strukturne razlike med amiloidnimi beta oligomeri. Biochemical and Biophysical Research Communications, 477 (4), 700–705.
- Cheignon, C., Tomas, M., Bonnefont-Rousselot, D., Faller, P., Hureau, C., & Collin, F. (2018). Oksidativni stres in amiloidni peptid beta pri Alzheimerjevi bolezni. Redox Biology, 14, 450–464.
- Chen, GF, Xu, TH, Yan, Y., Zhou, YR, Jiang, Y., Melcher, K., & Xu, HE (2017). Amiloid beta: Struktura, biologija in strukturni terapevtski razvoj. Acta Pharmacologica Sinica, 38 (9), 1205–1235.
- Coria, F., Moreno, A., Rubio, I., García, M., Morato, E., in župan, F. (1993). Celična patologija, povezana z B-amiloidnimi depoziti pri starejših posameznikih, ki niso dementni. Neuropathology Applied Neurobiology, 19, 261-268.
- Du Yan, S., Chen, X., Fu, J., Chen, M., Zhu, H., Roher, A., … Schmidt, A. (1996). RAGE in nevrotoksičnost peptida amiloid-beta pri Alzheimerjevi bolezni. Narava, 382, 685–691.
- Hamley, IW (2012). Peptid amiloida Beta: kemična perspektiva vloge Alzheimerjeve bolezni in fibrilizacije. Kemični pregledi, 112 (10), 5147-5192.
- Hardy, J., Higgins, G. (1992). Alzheimerjeva bolezen: hipoteza kaskadne amiloide. Znanost, 256 (5054), 184–185.
- Menéndez, S., Padrón, N., & Llibre, J. (2002). Amiloidni beptični peptid, beljakovine TAU in Alzheimerjeva bolezen. Rev Cubana Invest Biomed, 21 (4), 253–261.
- Sadigh-Eteghad, S., Sabermarouf, B., Majdi, A., Talebi, M., Farhoudi, M., & Mahmoudi, J. (2014). Amiloid-beta: Ključni dejavnik Alzheimerjeve bolezni. Medicinska načela in praksa, 24 (1), 1–10.
- Selkoe, DJ (2001). Čiščenje možganske amiloidne pajčevine. Neuron, 32, 177–180.
- Yao, ZX in Papadopoulos, V. (2002). Delovanje beta-amiloida v transportu holesterola: vodi v nevrotoksičnost. Časopis FASEB, 16 (12), 1677–1679.