Inflammasome je kompleks sestavljen iz več proteinskih domen, ki se nahajajo v celičnem citosolu, katerega funkcija je, da deluje kot receptorje in senzorji za prirojenega imunskega sistema. Ta platforma je obrambna ovira pred vnosom patogenih mikroorganizmov, kar sproži vnetni odziv, posredovano z aktivacijo kaspaze-1.
Več študij na miših kaže na vlogo vnetja pri pojavu resnih bolezni za javno zdravje. Zaradi tega so preučevali izdelavo zdravil, ki vplivajo na vnetje za izboljšanje vnetnih bolezni.
Struktura vnetja. Avtor Haitao Guo, iz Wikimedia Commons.
Inflammasomi povzročajo vnetne, avtoimunske in nevrodegenerativne bolezni, kot so multipla skleroza, Alzheimerjeva bolezen in Parkinsonova bolezen. Kot tudi presnovne motnje, kot so ateroskleroza, sladkorna bolezen tipa 2 in debelost.
Njeno odkritje je izvedla skupina raziskovalcev pod vodstvom dr. Tschoppa (Martinon 2002). Nastanek te strukture je posledica indukcije imunskega odziva, katerega namen je odstraniti patogene mikroorganizme ali delovati kot senzor in aktivator celičnih vnetnih procesov.
Sestavljanje te platforme povzroči stimulacijo propaspaze-1 ali propaspaze-11, kar nato povzroči nastanek kaspaze-1 in kaspaze-11. Ti dogodki vodijo do proizvodnje vnetnih citokinov tipa interlevkin-1, imenovanih interlevkin-1 beta (IL-1β) in interlevkin-18 (IL-18), ki izvirajo iz proIL-1β in proIL-18.
Vnetni vročini so pomembne strukture, ki jih aktivirajo različni PAMP (molekularni vzorci, povezani s patogeni) in DAMP (molekularni vzorci, povezani s poškodbo). Spodbujajo cepitev in sproščanje provnetnih citokinov interlevkin-1 beta (IL-1β) in interlevkin-18 (IL-18). Nastanejo z receptorjem za nukleotide, ki veže domeno (NLR) ali AIM2, ASC in kaspazo-1.
Aktiviranje vnetja
Inflammasomi so vojaki, ki se pojavijo v celičnem citosolu. Ta vrsta odziva je posledica prisotnosti sumljivih povzročiteljev, kot sta PAMP in DAMP (Lamkanfi et al, 2014). Aktivacija družinskih receptorjev domene (NLR) za citoplazmatske nukleotide ustvarja kompleks.
Nekaj primerov so NLRP1, NLRP3 in NLRC4, pa tudi drugi receptorji, kot je tako imenovani odsoten pri melanomu 2 (AIM2). V tej skupini je vnetje, ki je bilo v večji meri ovrednoteno, NLRP3, zaradi velikega patofiziološkega pomena pri nalezljivih in vnetnih procesih. Sodelujeta tudi beljakovinski adapter ASC in protektor efektor kaspaza-1.
Rojstvo NLRP3
Vnetomom NLRP3 nastane kot odgovor na skupino signalov, ki so lahko bakterijske, glivične, protozoalne ali virusne komponente. Kot tudi drugi dejavniki, kot so adenozin trifosfat (ATP), silicijev dioksid, sečna kislina, nekateri strupi, ki povzročajo pore, med številnimi drugimi (Halle 2008). Struktura NLRP3 je prikazana na sliki 1.
Vnetje za NLRP3 aktivirajo različni signali, ki spominjajo na ognjemet, ki tej strukturi signalizirajo, da začne delovati. Primeri so izhod kalija iz celice, proizvodnja kisikovih reaktivnih komponent mitohondrijev (ROS), sproščanje kardiolipina, mitohondrijske DNK ali katepsina.
Molekularni signali, povezani s patogenimi (PAMP) ali povzročitelji nevarnosti (DAMP), mikroorganizmi in protivnetnimi citokini (kot so TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-18) prebudijo NF-kB. To je signal za aktivacijo vnetja NLRP3. Spodbuja proizvodnjo NLRP3, pro-IL1β in pro-IL-18 ter provnetnih citokinov, kot so IL-6, IL-8 in TNF-α, med drugimi.
Naslednji signal sporoči, da se vnetna sredica NLRP3 sestavi tako, da se nato pojavi kompleks NLRP3 / ASC / Pro-kaspaza-1, ki sporoči kaspazi-1, da jo je treba aktivirati. Naslednji korak inducira pro-IL-1β in pro-IL-18, da dozoreva, IL-1β in IL-18 pa izvirata v svojih aktivnih oblikah.
IL-1β in IL-18 sta citokini, ki podpirata vnetni proces. Tudi v povezavi s temi dogodki se lahko pojavijo apoptoza in piroptoza.
Modeli za aktiviranje NLRP3. Avtor Rjoo317 z Wikimedia Commons.
Funkcije vnetja
Vnetni vmesnik NLRP3 najdemo v makrofagih, monocitih, dendritičnih celicah in nevtrofilih. Lahko je angel, ko napade nalezljive povzročitelje z aktiviranjem vnetnega procesa. Ali nasprotno, demon, ki lahko spodbudi napredovanje različnih bolezni. To je posledica neurejene in nenadzorovane aktivacije, ko vpliva na njeno regulacijo.
Vnetje je glavni akter v fiziologiji in patologiji nekaterih bolezni. Opaženo je bilo, da sodeluje pri težavah, povezanih z vnetjem. Na primer sladkorna bolezen tipa 2 in ateroskleroza (Duewell et al, 2010).
Nekatere študije kažejo, da so avtoinflamatorni sindromi posledica težav pri uravnavanju NLPR3, ki povzročajo zelo globoko in neurejeno kronično vnetje, očitno povezano s proizvodnjo IL-1β. Z uporabo antagonistov tega citokina bolezen zmanjša njegove škodljive učinke na prizadete posameznike (Meinzer et al, 2011).
Vloga vnetja pri razvoju bolezni
Nekatere raziskave so pokazale, da so vnetji pomembni pri poškodbah, nastalih med boleznijo jeter. Imaeda in sod. (2009) nakazujejo, da vnetje NLRP3 deluje na hepatotoksičnost acetaminofena. Te študije opažajo, da imajo miši, zdravljene z acetaminofenom in pomanjkanjem NLRP3, nižjo smrtnost.
Vnetni mrez NLRP3 deluje kot regulator črevesne homeostaze z modulacijo imunskega odziva na črevesno mikrobioto. Pri miših s pomanjkanjem NLRP3 se količina in vrsta mikrobiote spreminjata (Dupaul-Chicoine et al, 2010).
V zaključku lahko vnetni vloga deluje na dober strani kot molekularna platforma, ki napada okužbe, pa tudi na temni strani kot aktivator Parkinsonove, Alzheimerjeve bolezni diabetesa mellitusa ali ateroskleroze tipa 2, če naštejemo le nekaj.
Reference
- Strowig, T., Henao-Mejia, J., Elinav, E. & Flavell, R. (2012). Vnetje v zdravju in bolezni. Narava 481, 278–286.
- Martinon F, Burns K, Tschopp J. (2002). Vnetje: molekularna platforma, ki sproži aktivacijo vnetnih kaspaz in predelavo proIL-beta. Mol Cell, 10: 417-426.
- Guo H, Callaway JB, Ting JP. (2015). Vnetni vročini: mehanizem delovanja, vloga pri bolezni in terapevtiki. Nat Med, 21 (7): 677-687.
- Lamkanfi, M. & Dixit, VM (2014). Mehanizmi in funkcije vnetja. Celica, 157, 1013-1022.
- Halle A, Hornung V, Petzold GC, Stewart CR, Monks BG, Reinheckel T, Fitzgerald KA, Latz E, Moore KJ in Golenbock DT. (2008). Vnetje NALP3 sodeluje pri prirojenem imunskem odzivu na amiloid-beta. Nat Immunol, 9: 857-865.
- Duewell P, Kono H, Rayner KJ, Sirois CM, Vladimer G, Bauernfeind FG in sod. (2010). Vnetje iz NLRP3 so potrebne za aterogenezo in aktivirajo jih kristali holesterola. Narava, 464 (7293): 1357-1361.
- Meinzer U, Quartier P, Alexandra JF, Hentgen V, Retornaz F, Koné-Paut I. (2011). Interleukin-1, usmerjena proti drogam pri družinski sredozemski vročini: serija primerov in pregled literature. Semin artritis Rheum, 41 (2): 265-271.
- Dupaul-Chicoine J, Yeretssian G, Doiron K, Bergstrom KS, McIntire CR, LeBlanc PM in sod. (2010). Nadzorovanje črevesne homeostaze, kolitisa in s kolitisom povezanih kolorektalnega raka s pomočjo vnetnih kaspaz. Imuniteta, 32: 367–78. doi: 10.1016 / j.immuni.2010.02.012