KALMODULIN: STRUKTURA, FUNKCIJE IN MEHANIZEM DELOVANJA - BIOLOGIJA - 2026

Kalmodulin je izraz, ki pomeni "beljakovin, moduliran s kalcijem" in se nanaša na majhen znotrajcelični protein, ki ima lastnost vezave na kalcijev ion (Ca ++) in posreduje pri mnogih njegovih medceličnih učinkih. Izvor besede izvira iz kombinacije angleških besed 'kalcij', 'moduliran' in 'beljakovine', ki skupaj tvorijo CAL cium MODUL ated prote IN .

Med mineralnimi elementi, ki postanejo sestavni del živalskih organizmov, je kalcij, ki mu sledi fosfor, daleč najbolj bogat, saj kost tvori z odlaganjem v svoji matrici velikih količin mineralnih soli nastala iz tega iona.

Shema kalmodulina in njegovih mest, ki vežejo kalcij (Vir: PDB prek Wikimedia Commons)

Seveda so te mineralne soli kalcija bistvene za sestavo in konformacijo skeletnega sistema vretenčarjev, vendar ionizirana oblika kalcija (Ca ++) v raztopini v telesnih tekočinah dobiva ustrezen fiziološki pomen za življenje živali. organizmi.

Ta kation z dvema presežnima pozitivnima električnima nabojema v svoji strukturi lahko deluje kot prenašalnik toka s premikanjem skozi celično membrano in spreminjanjem svoje ravni električnega potenciala v številnih vznemirljivih celicah telesa, predvsem v srčni mišici.

Toda večji fiziološki pomen je dejstvo, da so številne celične regulativne reakcije, ki jih sprožijo zunanji dražljaji, kot so nevrotransmiterji, hormoni ali drugi fizikalni ali biokemični dejavniki, vrste presnovnih kaskad, v katerih zaporedoma sodeluje več beljakovin, od katerih so nekateri encimi, ki potrebujejo kalcij za njihovo aktivacijo ali inaktivacijo.

Potem se v teh primerih reče, da kalcij deluje kot drugi glasnik v metabolični kaskadi, katere namen je končni rezultat, ki bi bil podoben celičnemu odzivu, potrebnemu za zadovoljevanje potrebe, zaznane na drugačni ravni kot sama celica, in za to potrebuje njen poseben odgovor.

Kalcij lahko neposredno vpliva na svojo biokemično tarčo, da vpliva na njegovo aktivnost, vendar pogosto zahteva sodelovanje beljakovin, s katerimi se mora vezati, da bi lahko vplival na beljakovine, ki jih lahko spreminjamo. Kalmodulin je eden izmed teh mediatorskih proteinov.

Struktura

Kalmodulin, vseprisotno, saj se izraža v skoraj vseh celičnih vrstah evkariontskih organizmov, je majhen kisli protein z molekulsko maso približno 17 kDa, katerega struktura je med vrstami zelo ohranjena.

Je monomerni protein, torej je sestavljen iz ene same polipeptidne verige, ki ima na svojih končnih koncih obliko krogličnih domen, ki jih povezuje alfa vijačnica. Vsaka kroglasta domena ima dva motiva, poznana kot EF roka (EF hand), ki sta značilna za proteine, ki vežejo kalcij.

Kalmodulin vezan na štiri kalcijeve ione (Vir: Webridge via Wikimedia Commons)

Ti topološki motivi "EF hand" predstavljajo neke vrste nadsekundarne strukture; Med seboj so v vsaki kroglični domeni povezani z veliko fleksibilnostjo in v vsaki od njih je vezavno mesto za Ca ++, ki skupno ustvari 4 mesta za vsako molekulo kalmodulina.

Vezava pozitivno nabitih kalcijevih ionov omogoča prisotnost aminokislinskih ostankov z negativno nabitimi stranskimi verigami na mestih vezave kalcija kalmodulina. Ti ostanki so trije aspartati in en glutamat.

Funkcije kalmodulina

Vse funkcije, ki so bile doslej znane za kalmodulin, so uvrščene v skupino dejanj, ki jih spodbuja povečanje citosolnega kalcija, ki nastane pri vstopu iz zunajceličnega prostora ali izstopu iz medceličnih depozitov: mitohondrije in endoplazmatski retikulum.

Številna dejanja kalcija izvaja ta ion, ki deluje neposredno na njegove ciljne beljakovine, ki so lahko različnih vrst in funkcij. Na nekatere od teh beljakovin ni mogoče neposredno vplivati, vendar potrebujejo kalcij, da se veže na kalmodulin in ravno ta kompleks deluje na beljakovine, na katere vpliva ion.

Omenjeni ciljni proteini naj bi bili odvisni od kalcijev-kalmodulina in vključujejo na desetine encimov, kot so beljakovinske kinaze, proteinske fosfataze, nukleotidne ciklaze in fosfodiesteraze; vsi vključeni v nešteto fizioloških funkcij, vključno z:

- Presnova

- Transport delcev

- Visceralna gibljivost

- Izločanje snovi

- Gnojenje ovulov

- Gensko izražanje

- Razmnoževanje celic

- Strukturna celovitost celic

- medcelična komunikacija itd.

Med proteinsko kinazo, ki je odvisna od kalmodulina, so omenjene naslednje: miozinska lahka veriga kinaza (MLCK), fosforilazna kinaza in Ca ++ / kalmodulinska kinaza I, II in III.

Tako informacije, ki jih kodirajo kalcijevi signali (povečanje ali zmanjšanje njene znotrajcelične koncentracije), "dekodirajo" ta in drugi proteini, ki vežejo kalcij, ki pretvorijo signale v biokemične spremembe; z drugimi besedami, kalmodulin je vmesni protein v kalcijem odvisnih signalnih procesih.

Mehanizem delovanja

Kalmodulin je zelo vsestranski protein, saj so njegove "ciljne" beljakovine občutno raznolike po obliki, zaporedju, velikosti in funkciji. Ker gre za protein, ki deluje kot "senzor" za kalcijeve ione, je njegov mehanizem delovanja odvisen od sprememb, ki jih povzroči njegova struktura in / ali konformacija, ko se veže na štiri od teh ionov.

Njene mehanizme delovanja je mogoče ponazoriti s kratkim pregledom njegovega sodelovanja v parih fizioloških procesih, kot so krčenje visceralne gladke mišice in prilagajanje vonjav, ki jih pestijo lasne celice vohalne sluznice v nosu.

Kalmodulin in krčenje gladkih mišic

Struktura križnih mostov miozina 1A in kalmodulina v aktinskih svežnjih mikrovil. Vir: Jeffrey W. Brown, C. James McKnight

Skrčenje skeletnih in srčnih mišic se sproži, ko zvišanje citosolne Ca ++ doseže ravni nad 10-6 mol / l in se ta ion veže na troponin C, ki se podvrže alosternim spremembam, ki vplivajo na tropomiozin. Tropomiozin se nato premakne in izpostavi svoja mesta, ki vežejo miozin v aktin, kar povzroči, da se kontraktilni proces sproži.

Troponin C ne obstaja v gladkih mišicah, povečanje Ca ++ nad navedeno vrednostjo spodbuja njegovo vezavo s kalmodulinom. Kompleks Ca-kalmodulina aktivira miozinsko lahko verižno kinazo (MLCK), ki fosforilira to lahko verigo, aktivira miozin in sproži kontraktilni proces.

Povečanje Ca ++ nastane z vstopom od zunaj ali njegovim izstopom iz sarkoplazemskega retikuluma z delovanjem inozitola trifosfata (IP3), ki ga sprosti fosfolipaza C v kaskadi, ki jo aktivirajo receptorji, povezani s proteinom Gq. Sprostitev nastopi, ko Ca ++ z delovanjem transporterjev odstranimo citosol in se vrnemo na svoja izvorna mesta.

Pomembna razlika med obema vrstama krčenja je v tem, da v progastih mišicah (srčni in skeletni) Ca ++ povzroči alosterične spremembe, tako da se veže na beljakovine troponin, v gladkih mišicah pa so spremembe, ki jih proizvaja Ca-kalmodulin, kovalentne in pomenijo fosforilacija miozina.

Zato je po končanem delovanju Ca ++ potrebno sodelovanje drugega encima za odstranitev fosfata, ki ga doda kinaza. Ta novi encim je fosfataza lahke verige miozina (MLCP), katere delovanje ni odvisno od kalmodulina, ampak ga urejajo druge poti.

V resnici kontraktilni proces gladkih mišic ne preneha v celoti, vendar je stopnja krčenja ostala na vmesni ravni kot rezultat ravnovesja delovanja obeh encimov, MLCK, ki ga nadzirata Ca ++ in kalmodulin, in MLCP podvrženo na druge regulativne kontrole.

Prilagoditev v vonjalnih senzorjih

Vonj za vonj se sproži, ko se aktivirajo vonjalni receptorji v cilijih celic, ki se nahajajo na površini vohalne sluznice.

Ti receptorji so povezani s heterotrimeričnim G proteinom, znanim kot "Golf" (olfaktorski G protein), ki ima tri podenote: "αolf", "ß" in "γ".

Kadar se vonjavni receptorji aktivirajo kot odziv na vonj, podenote te beljakovine disociirajo in podenota "αolf" aktivira encim adenil ciklazo, pri čemer nastane ciklični adenozin monofosfat (cAMP).

CAMP aktivira CNG podobne kanale (aktivirajo jih ciklični nukleotidi) za kalcij in natrij. Ti ioni vstopijo v celico, jo depolarizirajo in povzročijo sprožitev akcijskih potencialov, katerih frekvenca bo določala intenzivnost vonja.

Vneseni kalcij, ki nagiba k depolarizaciji celice, ima antagonističen učinek negativne povratne informacije, nekoliko pozneje, tako da se veže na kalmodulin in med zapiranjem kanala in odpravljanjem depolarizirajočega dražljaja, čeprav vonj dražljaja ostane . Temu rečemo ujemanje senzorjev.

Kalmodulin v rastlinah

Rastline se odzivajo tudi na razlike v medcelični koncentraciji kalcijevih ionov s proteinom kalmodulin. V teh organizmih imajo kalmodulini številne strukturne in funkcionalne značilnosti s svojimi živalskimi in kvasnimi kolegi, čeprav se v nekaterih funkcionalnih vidikih razlikujejo.

Na primer, kalmodulin v rastlinah se veže na kratka peptidna zaporedja znotraj njihovih ciljnih beljakovin, kar povzroči strukturne spremembe, ki spremenijo njihovo delovanje kot odgovor na notranje spremembe kalcija.

V kolikšni meri kalmodulin nadzoruje procese, analogne tistim, ki se pojavljajo pri živalih v rastlinah, je še danes predmet razprave.

Reference

1. Brenner B: Musculatur, v: Physiologie, 6. izd; R Klinke in sod. (Ur.). Stuttgart, Georg Thieme Verlag, 2010.
2. Ganong WF: Celične in molekularne osnove medicinske fiziologije, v: Pregled medicinske fiziologije, 25. izd. New York, McGraw-Hill Education, 2016.
3. Guyton AC, dvorana JE: Uvod v endokrinologijo, v: Učbenik medicinske fiziologije, 13. izd., AC Guyton, JE Hall (ur.). Philadelphia, Elsevier Inc., 2016.
4. Kaup UB, Müller F: Olfactorisches System, V: Physiologie, 4. izd; P Deetjen et al (ur.). München, Elsevier GmbH, Urban & Fischer, 2005.
5. Korbmacher C, Greger R, Brenner B, Silbernagl S: Die Zelle als Grundbaustein, v: Physiologie, 6. izd; R Klinke in sod. (Ur.). Stuttgart, Georg Thieme Verlag, 2010.
6. Zielinski, RE (1998). Kalmodulin in proteini, ki vežejo kalmodulin v rastlinah. Letni pregled biološke rastline, 49 (1), 697–725.