RENIN: STRUKTURA, PROIZVODNJA, IZLOČANJE, FUNKCIJE - BIOLOGIJA - 2026

Renina , znan tudi kot angiotensinogenasa, je aspartil proteaze, ki ima pomembne posledice v elektrolitne homeostaze in kontrolo krvnega tlaka pri sesalcih.

Ta protein se izloča iz ledvic v krvni obtok in je odgovoren za zvišanje krvnega tlaka pri poskusnih živalih, ko se injicirajo ledvični ekstrakti.

Reprezentativna shema sistema Renin-Angiotenzin v človeškem telesu (Vir: Mikael Häggström prek Wikimedia Commons)

Ker gre za snov, ki jo tvori tkivo in se izloči v obtok s tarčo daleč od mesta pridelave, renin velja za hormon.

Hormoni so lahko beljakovine ali polipeptidi, imajo steroidni izvor ali izhajajo iz aminokisline tirozin. Renin je beljakovinski hormon v naravi in ​​njegovo katalitično delovanje vključuje encimsko cepitev drugih beljakovin (je proteaza).

Ta hormon je bil odkrit v poznih devetdesetih letih prejšnjega stoletja, vendar pa je bil njegov fiziološki izvor in molekularna struktura natančno določen šele v poznih devetdesetih.

Struktura

Človeški renin je glikoprotein z encimsko aktivnostjo in molekulsko maso nekaj več kot 37 kDa. Molekula je sestavljena iz dveh domen, ločenih z globoko razcepitvijo, znotraj katere se nahaja njeno aktivno mesto.

Obe domeni renina sta si v zaporedju podobni in sta sestavljeni večinoma iz β prepognjenih listov.

Različne analize zaporedja tega proteina razkrivajo, da ima več kot 30 osnovnih aminokislinskih ostankov, vključno z različnimi arginini, lizini in histidini.

Poleg tega je znano, da so hidrofobni centri in velike hidrofilne površine v celotni strukturi, ki beljakovinam zagotavljajo stabilnost v različnih okoliščinah.

Aktivno mesto encima se nahaja v razcepu, ki ga tvorita dve domeni, esencialne aminokisline za katalizo pa sta dva ostanka asparaginske kisline na mestih 38 in 226, zato je to "aspartilna" proteaza.

Proizvodnja

Renin se proizvaja v jukstaglomerularnem aparatu ledvice, specializirani strukturi, ki jo najdemo na mestu stika med distalno zvito cevko in njenim izvorom glomerulusa.

Ta aparat je sestavljen iz treh komponent: celic zrnc, ekstraglomerularnih mezangialnih celic in makule densa.

Gosta makula

Macula densa je sestavljena iz vrste tesno pletenih kubičnih epitelijskih celic, ki cev cev na mestu stika z glomerulusom štejejo za začetek distalnih zvitih tubulov.

Mesangialne celice

Ekstraglomerularne mesangialne celice najdemo trikotno območje med aferentno arteriolo, eferentno arteriolo in makulo denso, veljajo za podaljšek glomerularnih mezangialnih celic. Imenujejo jih tudi agranularne celice.

Zrnate celice

Celice zrnc se imenujejo jukstaglomerularne celice in se nahajajo v stenah aferentnih in eferentnih arteriolov ter na območju zunajmetalnih mezangialnih celic.

Te celice zrnc imenujemo zaradi prisotnosti sekretornih granul v njihovi citoplazmi. Zrnca, ki vsebujejo renin, kot tudi predhodnik renina, pro-renin, ki nastane iz pred-pro-renina.

Pre-pro-renin je prehormon, ki ima 406 aminokislin pri ljudeh. Ta prehormon se podkonstruira proteolitično cepi in tako izgubi zaporedje 23 ostankov na svojem amino terminalu.

Cepitev pre-renina ga pretvori v pro-renin, dolg 383 aminokislin. Poznejša cepitev drugega zaporedja na N-koncu pro-renina je tisto, kar usmerja tvorbo renina, aktivne 340 aminokislinske proteaze.

Tako pro-renin kot renin se lahko izločata v obtok, vendar se zelo malo pro-renina v tem vezivnem tkivu pretvori v aktivni renin. Encimi, odgovorni za pretvorbo pro-renina v renin, so znani kot kalikreini in katepsini.

Ko se renin izloči v obtok, razpolovni čas ne presega 80 minut, izločanje pa je zelo regulirano.

Poleg ledvice lahko renin proizvajajo tudi druga tkiva ali organi, kot so testisi, jajčniki, stene arteriole, nadledvična skorja, hipofiza, možgani, amnijska tekočina in drugi.

Čeprav je uporabno za številne živali, študije, ki vključujejo odstranitev ledvic, kažejo, da kroženje reninove aktivnosti dramatično pade na ravni, ki so zelo blizu nič.

Izločanje

Izločanje Renina se poveča z nizom dražljajev, ki se pojavijo, ko se zmanjša količina zunajcelične tekočine, ko se zmanjša arterijski tlak ali ko se poveča simpatična aktivnost v ledvičnih živcih.

Opisanih je več dejavnikov, povezanih z uravnavanjem izločanja renina:

- ledvični perfuzijski tlak, ki ga zaznajo baroreceptorji (raztezni receptorji) aferentne arteriole

- Spremembe volumna in sestave tekočine, ki doseže makulo denso

- Aktivnost ledvičnih simpatičnih živcev

- Prostaglandini

- Atrijski natriuretični peptid.

Baroreceptorski mehanizem aferentne arteriole povzroči zmanjšanje izločanja renina, kadar pride do povečanja tlaka aferentne arteriole na ravni jukstaglomerularnega aparata. Izločanje se poveča, ko se aktivnost baroreceptorjev zmanjša, ko tlak pade.

Še en senzor, povezan z uravnavanjem izločanja renina, najdemo v makuli densa. Višja kot je absorpcija Na + in Cl- in koncentracija teh elektrolitov v tekočini, ki doseže makulo denso, nižja je sekrecija renina in obratno.

Povečana aktivnost ledvičnih simpatičnih živcev in kroženje kateholaminov skozi norepinefrin, sproščen na simpatičnih koncih v jukstaglomerularnih celicah, povečujejo izločanje renina.

Prostaglandini, natančneje prostaciklini, spodbujajo izločanje renina z neposrednim vplivom na celice zrnc jukstaglomerularnega aparata.

Angiotenzin II z negativnim povratnim učinkom zavira izločanje renina z neposrednim vplivom na celice zrnc. Drugi hormon, kot je vazopresin, zavira izločanje renina.

Atrijski natriuretični peptid (ANP), ki nastaja v srčni atrijski mišici, zavira izločanje renina.

Kombiniran učinek vseh spodbujevalnih in zaviralnih dejavnikov je tisto, kar določa hitrost izločanja renina. Renin se izloča v ledvično kri in nato pusti ledvicam, da krožijo po telesu. Vendar pa ostane v ledvičnih tekočinah majhna količina renina.

Lastnosti

Renin je encim, ki sam po sebi nima vazoaktivnih funkcij. Edina znana funkcija renina je rezanje angiotenzinogena na amino koncu, kar ustvarja decapeptid, imenovan angiotenzin I.

Angiotenzinogen je glikoprotein iz skupine α2 globulinov, ki jih sintetizira jetra in je prisoten v krožijoči krvi.

Ker ima angiotenzin I zelo slabo delovanje vazopresorjev in ga je treba predelati "navzdol" z drugo proteazo, renin sodeluje v prvih korakih uravnavanja krvnega tlaka, v sistemu, imenovanem renin-angiotenzin.

Angiotenzin II ima zelo kratek razpolovni čas (med 1 in 2 minutama). Hitro se presnavljajo različne peptidaze, ki ga drobijo in nekateri od teh fragmentov, kot je angiotenzin III, ohranijo neko vazopresorsko aktivnost.

Splošne funkcije sistema renin -angiotenzin so številne in jih je mogoče povzeti na naslednji način:

- zoženje arteriolarja in zvišanje sistolnega in diastoličnega tlaka. Angiotenzin II je za to funkcijo štiri do osemkrat močnejši od norepinefrina.

- povečano izločanje aldosterona zaradi neposrednega učinka angiotenzina II na nadledvično skorjo. Sistem renin-angiotenzin je glavni regulator izločanja aldosterona.

- Olajša izločanje norepinefrina z neposrednim vplivom na post-ganglionske simpatične nevrone.

- Vpliva na krčenje mezangialnih celic, kar zmanjša hitrost glomerulne filtracije in z neposrednim učinkom na ledvične tubule poveča reabsorbcijo natrija.

- Na ravni možganov ta sistem zmanjšuje občutljivost baroreceptorskega refleksa, kar poveča vazopresorski učinek angiotenzina II.

- Angiotenzin II spodbuja vnos vode s spodbujanjem mehanizmov žeje. Poveča izločanje vazopresina in hormona ACTH.

Sorodne patologije

Sistem renin-angiotenzin ima zato pomembno vlogo pri hipertenzivnih patologijah, zlasti tistih ledvičnega izvora.

Tako zoženje ene od ledvičnih arterij povzroči trajno hipertenzijo, ki jo je mogoče obrniti, če odstranimo ishemično (okvarjeno) ledvico ali pravočasno sprostimo zoženje ledvic.

Povečanje proizvodnje renina je na splošno povezano z enostranskim zoženjem ledvične arterije, ki povezuje eno od ledvic, kar ima za posledico hipertenzijo. To klinično stanje je lahko posledica prirojenih napak ali drugih nepravilnosti ledvičnega obtoka.

Farmakološka manipulacija tega sistema je poleg uporabe zaviralcev receptorjev angiotenzin II temeljno orodje za zdravljenje arterijske hipertenzije.

Visok krvni tlak je tiha in napredujoča bolezen, ki prizadene velik del svetovnega prebivalstva, zlasti odrasle, starejše od 50 let.

Reference

1. Akahane, K., Umeyama, H., Nakagawa, S., Moriguchi, I., Hirose, S., Iizuka, K., in Murakami, J. (1985). Tridimenzionalna struktura človeškega Renina. Hipertenzija, 7 (1), 3–12.
2. Davis, J., & Freeman, R. (1976). Mehanizmi, ki urejajo izpust Renina. Fiziološki pregledi, 56 (1), 1–56.
3. Guyton, A., & Hall, J. (2006). Učbenik medicinske fiziologije (11. izd.). Elsevier Inc.
4. Hackenthal, E., Paul, M., Ganten, D., & Taugner, R. (1990). Morfologija, fiziologija in molekularna biologija izločanja Renina. Fiziološki pregledi, 70 (4), 1067-1116.
5. Morris, B. (1992). Molekularna biologija renina. I: Struktura genov in beljakovin, sinteza in predelava. Časopis za hipertenzijo, 10, 209–214.
6. Murray, R., Bender, D., Botham, K., Kennelly, P., Rodwell, V., & Weil, P. (2009). Harperjeva ilustrirana biokemija (28. izd.). McGraw-Hill Medical.
7. West, J. (1998). Fiziološke podlage medicinske prakse (12. izv.). Mehika DF: Uredništvo Médica Panamericana.