- Struktura
- Na genski ravni
- Na ravni beljakovin
- Mehanizem delovanja
- Spoj v sprejemnikih tipa I
- Receptorji tipa II
- Funkcija
- Zaviralci
- Nefarmakološki "naravni" inhibitorji
- Reference
Faktor nekroze tumorja (TNF), znan tudi kot kahektin, je protein, ki se naravno proizvaja v fagocitih ali makrofagih človeškega telesa in drugih sesalcev. Gre za zelo pomemben citokin, ki sodeluje tako v normalnih fizioloških procesih kot v različnih telesnih patoloških procesih.
Njeno odkritje sega pred nekaj več kot 100 leti, ko je W. Coley uporabljal surove bakterijske izvlečke za zdravljenje tumorjev pri različnih pacientih in ugotovil, da imajo ti ekstrakti sposobnost induciranja nekroze teh tumorjev, hkrati pa so sprožili sistemsko vnetno reakcijo pri bolnikih.
Faktor nekroze mišičnega tumorja alfa (Vir: TK Vallery / CC BY-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0) prek Wikimedia Commons)
Glavni „protivnetni“ stimulator, ki ga aktivirajo bakterijski izvlečki, ki jih je uporabil Coley, je bil ugotovljen leta 1975, ko je bilo dokazano, da proteinski faktor v serumu zdravljenih bolnikov povzroča lizo tumorja, od koder je ime, ki identificira to skupino beljakovine (TNF-α).
Približno 10 let pozneje, leta 1984, je bil gen za "faktor nekroze tumorja" izoliran in značilen, istega datuma pa je bil izoliran in očiščen še en podoben protein v T-limfocitih, ki se je imenoval "T alfa limfotoksin" ( TLα), ki se je kasneje preimenoval v faktor TNF-β.
Trenutno so opredeljeni številni proteini, ki so bili prvotno opisani TNF, ki tvorijo družino proteinov TNF (vrsta faktorja tumorske nekroze) in vključujejo beljakovine TNF-α, TNF-β, ligand CD40 (CD40L ), ligand Fas (FasL) in mnogi drugi.
Struktura
Na genski ravni
Gen, ki kodira protein TNF-α, najdemo na kromosomu 6 (kromosom 17 pri glodalcih), tisti, ki kodira protein TNF-β, pa v prejšnjih primerih (v ljudeh in glodavcih). Ta dva gena najdemo v eni kopiji in imata velikost približno 3 kb.
Glede na dejstvo, da ima zaporedje, ki ustreza promocijskemu območju gena TNF-α, več vezavnih mest za transkripcijski faktor, znan kot "jedrski faktor kap B" (NF-κB), mnogi avtorji menijo, da je njegova ekspresija odvisna od tega faktor.
Na drugi strani ima promocijsko območje gena TNF-β vezavno zaporedje za drug protein, znan kot "skupina z visoko mobilnostjo 1" (HMG-1).
Na ravni beljakovin
Opisani sta dve obliki faktorja alfa nekroze tumorja, ena, ki je vezana na membrano (mTNF-α) in druga, ki je vedno topna (sTNF-α). Faktor beta tumorske nekroze beta, nasprotno, obstaja le v topni obliki (sTNF-β).
Pri ljudeh membransko obliko TNF-α sestavlja polipeptid z nekaj več kot 150 aminokislinskimi ostanki, ki so povezani z "vodilnim" zaporedjem 76 dodatnih aminokislin. Ima navidezno molekulsko maso približno 26 kDa.
Premeščanje tega proteina proti membrani se zgodi med njegovo sintezo in ta oblika se "pretvori" v topno obliko (17 kDa) z encimom, imenovanim "encim za pretvorbo TNF-α", ki lahko mTNF-α pretvori v sTNF -α.
Mehanizem delovanja
Beljakovine, ki spadajo v skupino dejavnikov tumorske nekroze (TNF), opravljajo svoje funkcije predvsem zahvaljujoč povezavi s specifičnimi receptorji v celicah človeškega telesa in drugih živali.
Obstajata dve vrsti receptorjev za proteine TNF na plazemskih membranah večine celic v telesu, razen eritrocitov: receptorji tipa I (TNFR-55) in receptorji tipa II (TNFR-75).
Obe vrsti receptorjev imata strukturno homologijo glede na zunajcelično vezivno mesto za proteine TNF in se nanje tudi vežeta z enakovredno afiniteto. Nato se medcelične signalne poti razlikujejo po tem, da se aktivirajo, ko pride do procesa vezave ligand-receptorjev.
Celična smrt ali preživetje, posredovano s proteini TNF. Apoptotična pot je prikazana na levi strani grafa in pot preživetja na desni (Vir: Masmudur M. Rahman, Grant McFadden / CC BY (https://creativecommons.org/licenses/by/1.0) prek Wikimedia Commons )
Interakcija ligand-receptorja TNF s katerim koli od njegovih receptorjev spodbuja vezavo treh receptorjev na topni TNF-α trimer (trimerizacija receptorjev), ta interakcija pa sproži celične odzive, tudi če je zasedenih le 10% receptorjev .
Spoj v sprejemnikih tipa I
Vezava ligand-receptorjev s receptorji tipa I služi kot "rekrutacijska platforma" za druge signalne proteine v citosolne domene receptorjev (notranji del). Med temi beljakovinami prvi "prispe" je protein TRADD ali protein s smrtno domeno, povezano s receptorjem TNFR-1 (protein-domena smrti, povezana s TNFR-1).
TNFR1 signalna pot. Črtkane sive črte predstavljajo več korakov.
Nato se zaposlijo trije dodatni mediatorji: protein 1 (RIP1), ki je v interakciji z receptorji, protein, ki je povezan s Fasom (FADD) in faktor 2, povezan s receptorjem za TNF (TRAF2, faktor 2, povezan s receptorjem za TNF).
Receptorji tipa II
Ko se TNF veže na receptorje tipa II, to povzroči neposredno zaposlovanje proteina TRAF2, kar posledično rekrutira protein TRAF1. Ti proteini aktivirajo MAPK proteinske poti (z mitogenom aktivirana proteinska kinaza), ki so zelo pomembni s stališča znotrajcelične signalizacije v evkariotih.
Številne signalne poti, ki se aktivirajo po vezavi faktorjev TNF na njihove receptorje, so povezane tudi z aktiviranjem specifičnih transkripcijskih faktorjev, ki sprožijo skupne odzive, ki so bili opisani kot biološki "učinki" proteinov TNF. .
Funkcija
TNF-α protein proizvajajo predvsem makrofagi imunskega sistema, protein TNF-β pa tvorijo limfociti T. Vendar pa je bilo dokazano, da tudi druge celice v telesu proizvajajo te dejavnike, čeprav v manjši meri.
Faktor nekroze tumorjev je bil široko raziskan zaradi njegovih posledic pri normalnih fizioloških procesih, pa tudi pri akutnih in kroničnih vnetnih patoloških procesih, pri avtoimunskih boleznih in pri vnetnih procesih, povezanih z različnimi vrstami raka.
Ti proteini so povezani s hitro izgubo teže pri bolnikih z akutnimi bakterijskimi okužbami, rakom in septičnim "šokom".
Za dejavnik nekroze tumorja so bile opisane tri različne biološke aktivnosti:
- citotoksičnost proti tumorskim celicam
- supresijo adipocitne lipoprotein lipaze (LPL) in
- zmanjšanje možnosti počitka membrane miocitov (mišičnih celic).
Membranska oblika TNF-α spodbuja citotoksičnost in je bila vpletena v parakrinske aktivnosti TNF v določenih tkivih.
Ko zaznamo dražljaj, kot je bakterijski endotoksin, se ta oblika proteolitično razcepi na krajši polipeptid (17 kDa), ki se lahko nekovalentno poveže s tremi drugimi enakimi polipeptidi in tvori zvonec v obliki trimera, ki ustreza krajši obliki. aktivni TNF v serumu in drugih telesnih tekočinah.
TNF proteini lahko med svojimi biološkimi funkcijami prispevajo tudi k aktivaciji in migraciji limfocitov in levkocitov ter spodbujajo razmnoževanje celic, diferenciacijo in apoptozo.
Zaviralci
Mnogi zdravniki predpišejo zaviralce proteinov TNF bolnikom z avtoimunskimi boleznimi (anti-TNF terapija). Te snovi vključujejo: infliksimab, etanercept, adalimumab, golimumab in certolizumab pegol.
Najpogostejša oblika uporabe je s subkutanimi injekcijami v stegna ali trebuh, izvaja se celo neposredna venska infuzija. Kljub temu, kako nekatere od teh snovi lahko pomagajo določenim bolnikom, obstajajo nekateri škodljivi učinki, povezani z njihovo uporabo, vključno s povečanim tveganjem za okužbo z okužbami, kot je tuberkuloza ali druge glivične okužbe.
Nefarmakološki "naravni" inhibitorji
Nekateri "odrezani" fragmenti membranskih receptorjev proteinov TNF (tip I in tip II) so bili znani tudi kot proteini, ki vežejo TNF (TNF-BP, proteinski vezivni faktor nekroze, ki jih povezuje faktor) in so bili odkriti v urinu bolniki z rakom, aidsom ali sepso.
V nekaterih primerih ti fragmenti zavirajo ali nevtralizirajo aktivnost proteinov TNF, saj preprečujejo interakcijo ligand-receptorjev.
V nekaterih rastlinskih proizvodih, pridobljenih iz kurkume in granatnega jabolka, so odkrili druge "naravne" inhibitorje proteinov TNF, čeprav na to še vedno potekajo študije.
Reference
- Baud, V., & Karin, M. (2001). Transdukcija signala s strani dejavnika nekroze tumorja in njegovih sorodnikov. Trendi v celični biologiji, 11 (9), 372-377.
- Chu, WM (2013). Faktor nekroze tumorja. Rak črke, 328 (2), 222-225.
- Kalliolias, GD, in Ivashkiv, LB (2016). TNF biologija, patogeni mehanizmi in nastajajoče terapevtske strategije. Nature Revmatologija, 12 (1), 49.
- Lis, K., Kuzawińska, O., & Bałkowiec-Iskra, E. (2014). Zaviralci faktorjev tumorske nekroze - stanje znanja. Arhivi medicinskih znanosti: AMS, 10 (6), 1175.
- Tracey, MD, KJ, in Cerami, dr. D, A. (1994). Faktor nekroze tumorja: Pleiotropni citokin in terapevtska tarča. Letni pregled medicine, 45 (1), 491-503.
- Wu, H., & Hymowitz, SG (2010). Struktura in funkcija faktorja nekroze tumorja (TNF) na celični površini. V Priročniku celične signalizacije (str. 265-275). Akademski tisk.