DISTROFIN: ZNAČILNOSTI, STRUKTURA IN FUNKCIJE - BIOLOGIJA - 2026

Distrofinski je protein paličasti ali palica povezana s celično membrano skeletna, gladka in srčna mišica, živčne celice prisoten tudi drugih organov človeškega telesa.

Ima funkcije, podobne tistim v drugih citoskeletnih beljakovinah, in verjame, da deluje predvsem na stabilnost mišičnih vlaken in vezavo zunajcelične bazne membrane na znotrajcelični citoskelet.

Molekularna struktura distrofina (Vir: Norwood, FL, Sutherland-Smith, AJ, Keep, NH, Kendrick-Jones, J .; avtor vizualizacije: Uporabnik: Astrojan prek Wikimedia Commons)

Zakodiran je na X kromosomu, v enem največjih opisanih genov za ljudi, pri katerih so nekatere mutacije vključene v patologije, povezane s spolnimi kromosomi, kot je Duchennova mišična distrofija (DMD).

Ta patologija je druga najpogostejša dedna motnja na svetu. Prizadene enega od vsakih 3500 moških in postane očiten med 3 in 5 leti kot pospešeno zapravljanje mišic, ki lahko skrajša življenjsko dobo na največ 20 let.

Gen distrofina je bil prvič izoliran leta 1986 in zanj je bilo značilno pozicionirano kloniranje, kar je pomenilo velik napredek za molekularno genetiko tistega časa.

značilnosti

Dystrophin je zelo raznolik protein, ki je povezan s plazemsko membrano mišičnih celic (sarkolemma) in z drugimi celicami v različnih telesnih sistemih.

Njegova raznolikost je posledica procesov, ki so povezani z regulacijo izražanja gena, ki ga kodira, ki je eden največjih genov, opisanih za človeka. To je zato, ker ima več kot 2,5 milijona baznih parov, ki predstavljajo približno 0,1% genoma.

Ta gen se večinoma izraža v skeletnih in srčnih mišičnih celicah in tudi v možganih, čeprav v veliko manjši meri. Sestavljen je iz približno 99% intronov, kodirno območje pa predstavlja le 86 eksonov.

Prepoznamo tri različne izoforme tega proteina, ki izhajajo iz prevajanja sporočil, ki so prepisani iz treh različnih promotorjev: enega, ki ga najdemo le v kortikalnih in hipokampalnih nevronih, drugega v Purkinjevih celicah (tudi v možganih) , zadnji pa v mišičnih celicah (skeletnih in srčnih).

Struktura

Ker lahko gen distrofina "beremo" iz različnih notranjih promotorjev, obstajajo različne izoforme tega proteina, ki so seveda različnih velikosti. Na podlagi tega je spodaj opisana struktura "polnih" in "kratkih" izoform.

"Celotni" ali "popolni" izoformi

"Celotne" izoforme distrofina so beljakovine v obliki palice, ki imajo štiri bistvene domene (N-terminal, centralna domena, domena bogata s cisteinom in C-terminalna domena), ki skupaj tehtajo nekaj več kot 420 kDa in so približno 3.685 ostankov aminokislin.

N-terminalna domena je podobna α-aktininu (protein, ki veže aktin) in je lahko med 232 in 240 aminokislinami, odvisno od izoforme. Jedro ali palična domena je sestavljena iz 25 spektrinam podobnih trojnih spiralnih ponovitev in ima približno 3000 aminokislinskih ostankov.

C-terminalno območje osrednje domene, ki ga sestavlja domena, bogata s ponovitvami cisteina, ima približno 280 ostankov in je zelo podobna motivu, ki veže kalcij, v beljakovinah, kot so kalmodulin, α-aktinin in β -spektrina. C-terminalno domeno proteina sestavlja 420 aminokislin.

"Kratke" izoforme

Ker ima gen distrofina vsaj štiri notranje promotorje, se lahko pojavijo beljakovine različnih dolžin, ki se med seboj razlikujejo zaradi odsotnosti katerega koli od njihovih domen.

Vsak od notranjih promotorjev ima edinstven prvi ekson, ki se loči na eksone 30, 45, 56 in 63, ki ustvarjajo izdelke 260 kDa (Dp260), 140 kDa (Dp140), 116 kDa (Dp116) in 71 kDa (Dp71 ), ki se izražajo v različnih predelih telesa.

Dp260 se izraža v mrežnici in soobstaja s "polnimi" oblikami možganov in mišic. Dp140 najdemo v možganih, mrežnici in ledvicah, Dp116 pa le v perifernih živcih odraslih, Dp71 pa v večini mišičnih tkiv.

Lastnosti

Po mnenju različnih avtorjev ima distrofin različne funkcije, ki ne pomenijo le njegovega sodelovanja kot beljakovin citoskeleta.

Stabilnost membrane

Glavna funkcija distrofina kot molekule, povezane z membrano živčnih in mišičnih celic, je interakcija z vsaj šestimi različnimi membranskimi proteini, s katerimi se veže in tvori distrofinsko-glikoproteinske komplekse.

Tvorba tega kompleksa ustvari "most" skozi membrano mišičnih celic ali sarkolemmo in "fleksibilno" poveže bazalno plast zunajceličnega matriksa z notranjim citoskeletom.

Kompleks distrofina-glikoproteina deluje pri stabilizaciji membrane in pri zaščiti mišičnih vlaken pred nekrozo ali poškodbami, ki jih povzroči kontrakcija v daljšem časovnem obdobju, kar je dokazano s povratno genetiko.

Ta "stabilizacija" je pogosto analogna tistemu, kar podoben protein, znan kot spektrin, zagotavlja celicam, kot so rdeče krvne celice, ki krožijo v krvi, ko prehajajo skozi ozke kapilare.

Transdukcija signala

Distrofin, ali beljakovinski kompleks, ki ga tvori z glikoproteini v membrani, nima samo strukturnih funkcij, ampak je bilo tudi poudarjeno, da ima lahko nekatere funkcije pri celični signalizaciji in komunikaciji.

Njegova lokacija nakazuje, da lahko sodeluje pri prenosu napetosti iz aktinskih filamentov v sarkomerah mišičnih vlaken skozi plazemsko membrano do zunajceličnega matriksa, saj je to fizično povezano s temi nitkami in z zunajceličnim prostorom.

Dokazi o drugih funkcijah pri transdukciji signala so izhajali iz nekaterih raziskav, opravljenih z mutanti gena distrofina, v katerih opazimo napake v signalnih kaskadah, ki so povezane s programirano celično smrtjo ali obrambo celic.

Reference

1. Ahn, A., & Kunkel, L. (1993). Strukturna in funkcionalna raznolikost distrofina. Nature Genetics, 3, 283–291.
2. Dudek, RW (1950). Visoko donosna histologija (2. izd.). Filadelfija, Pensilvanija: Lippincott Williams & Wilkins.
3. Ervasti, J., Campbell, K. (1993). Distrofin in membranski skelet. Trenutno mnenje o celični biologiji, 5, 85–87.
4. Hoffman, EP, Brown, RH in Kunkel, LM (1987). Dystrophin: beljakovinski produkt lokuse mišične distrofije Duchenne. Celica, 51, 919-928.
5. Koenig, M., Monaco, A., & Kunkel, L. (1988). Citoskelet celotnega citoskeleta rodnega distrofina v obliki zaporedja napoveduje a. Celica, 53, 219-228.
6. Le, E., Winder, SJ in Hubert, J. (2010). Biochimica et Biophysica Acta Dystrophin: Več kot le vsota njegovih delov. Biochimica et Biophysica Acta, 1804 (9), 1713–1722.
7. Love, D., Byth, B., Tinsley, J., Blake, D., & Davies, K. (1993). Dystrofin in beljakovine, povezane z distrofinom: Pregled študij beljakovin in RNA. Nevromusc. Nesklad. , 3 (1), 5–21.
8. Muntoni, F., Torelli, S., & Ferlini, A. (2003). Distrofin in mutacije: en gen, več beljakovin, več fenotipov. Lancetova nevrologija, 2, 731–740.
9. Pasternak, C., Wong, S., & Elson, EL (1995). Mehansko delovanje distrofina v mišičnih celicah. Journal of Cell Biology, 128 (3), 355-361.
10. Sadoulet-Puccio, HM, & Kunkell, LM (1996). Distrofin in njegovi lsoformi. Patologija možganov, 6, 25–35.