CITOKINI: ZNAČILNOSTI, VRSTE, FUNKCIJE, PRIMERI - BIOLOGIJA - 2025

Citokin ali citokini so proteini ali topnih glikoproteinov signalne proizvaja več tipov celic v telesu, zlasti celice imunskega sistema kot levkocitov: nevtrofilcev, monocitov, makrofagov in limfocitov (celice B in T celic).

Za razliko od drugih specifičnih faktorjev vezave na receptorje, ki sprožijo dolge in zapletene signalne kaskade, ki pogosto vključujejo zaporedja proteinov kinaze (na primer ciklična AMP pot), citokini izvajajo bolj neposredne učinke.

Struktura rekombinantnega človeškega citokina, imenovanega Interferon alfa (Vir: Nevit Dilmen prek Wikimedia Commons)

Ti topni dejavniki se vežejo na receptorje, ki neposredno aktivirajo beljakovine, ki imajo neposredne funkcije pri transkripciji genov, saj lahko vstopijo v jedro in spodbudijo prepisovanje določenega nabora genov.

Prve citokine so odkrili pred več kot 60 leti. Vendar je bila molekularna karakterizacija mnogih od njih precej poznejša. Nevronski rastni faktor, interferon in interlevkin 1 (IL-1) so bili prvi opisani citokini.

Ime "citokin" je splošen izraz, vendar se v literaturi razlikujejo glede celice, ki jih proizvaja. Tako obstajajo limfokini (proizvajajo jih limfociti), monokini (proizvajajo jih monociti), interlevkini (proizvajajo jih levkociti in delujejo na druge levkocite) itd.

Posebej so bogate pri vretenčarjih, vendar je njihov obstoj določen pri nekaterih nevretenčarjih. Na primer v telesu sesalca imajo lahko aditivne, sinergistične, antagonistične funkcije ali pa se med seboj celo aktivirajo.

Imajo lahko avtokrinsko delovanje, torej delujejo na isto celico, ki jih proizvaja; ali parakrin, kar pomeni, da jih proizvaja ena vrsta celic in delujejo na druge okoli njih.

Značilnosti in struktura

Vsi citokini so "pleiotropni", torej imajo več funkcij v več kot eni vrsti celic. To je zato, ker se receptorji, ki reagirajo na te beljakovine, izražajo v številnih različnih vrstah celic.

Ugotovljeno je bilo, da med mnogimi od njih obstaja nekaj funkcionalne odvečnosti, saj ima lahko več vrst citokinov konvergentne biološke učinke, zato je bilo domnevno, da je to povezano s podobnostjo zaporedja v njihovih receptorjih.

Kot številni glasniki v procesih celične signalizacije, tudi citokini močno delujejo v zelo nizkih koncentracijah, tako nizkih, da so lahko v nanomolarnem in femtomolarnem območju, zahvaljujoč dejstvu, da so njihovi receptorji z njimi izjemno povezani.

Nekateri citokini delujejo kot del "kaskade" citokinov. To pomeni, da je običajno, da delujejo v sinergiji, njihova regulacija pa je pogosto odvisna od drugih zaviralnih citokinov in dodatnih regulatornih dejavnikov.

Ekspresija genov za kodiranje citokinov

Nekateri citokini izvirajo iz genov konstitutivne ekspresije, saj je na primer potrebno vzdrževati konstantno raven hematopoeze.

Nekateri od teh konstitutivno ekspresirajočih beljakovin so eritropoetin, interlevkin 6 (IL-6) in nekateri dejavniki, ki spodbujajo rast celičnih kolonij, ki prispevajo k diferenciaciji številnih belih celic.

Drugi citokini so predhodno sintetizirani in shranjeni v obliki citosolnih granul, membranskih beljakovin ali zapletenih z vezivnimi proteini na celično površino ali zunajcelični matriks.

Številni molekularni dražljaji pozitivno uravnavajo izražanje genov, ki kodirajo citokine. Obstaja nekaj teh molekul, ki povečajo ekspresijo genov drugih citokinov, veliko pa je tudi zaviralnih funkcij, ki omejujejo delovanje drugih citokinov.

Nadzor z obdelavo

Funkcijo citokinov nadzira tudi predelava predhodnih oblik teh proteinov. Mnogi od njih so sprva proizvedeni kot celostni aktivni membranski proteini, ki potrebujejo proteolitično cepitev, da postanejo topni dejavniki.

Primeri citokinov pod tovrstno kontrolo proizvodnje so epidermalni rastni faktor EGF (iz angleščine "E pidermal G rowth F igralec"), faktor rasti tumorja TGF (iz angleščine "T umoral G rowth F igralec"), interlevkin 1β (IL-1β) in faktor nekroze tumorja TNFα (iz angleščine "igralec Tumor N ekroza F").

Drugi citokini se izločajo kot neaktivni prekurzorji, ki jih je treba encimsko predelati, da se aktivirajo, nekateri encimi, odgovorni za to predelavo nekaterih citokinov, pa vključujejo beljakovine iz družine cistein proteaza kaspaze.

Strukturni pregled

Citokini imajo lahko zelo različne teže, tako da je bilo območje določeno med okoli 6 kDa in 70 kDa.

Ti proteini imajo zelo variabilne strukture in jih lahko sestavljajo sodi alfa vijačnic, zapletene strukture vzporednih ali protiparalnih listov, zloženih z β itd.

Vrste

Obstaja več vrst družin citokinov, število pa še naprej raste glede na veliko raznolikost beljakovin s podobnimi funkcijami in lastnostmi, ki jih odkrijemo vsak dan v znanstvenem svetu.

Njegova nomenklatura še zdaleč ni sistematična povezanost, saj je njena identifikacija temeljila na različnih parametrih: njenem izvoru, začetnem biološkem testu, ki ga je določil, in njegovih funkcijah.

Trenutno soglasje za razvrstitev citokinov v bistvu temelji na strukturi njihovih receptorskih beljakovin, ki jih vsebuje maloštevilne družine z zelo ohranjenimi lastnostmi. Tako obstaja šest družin receptorjev za citokine, ki so razvrščene po podobnosti v zaporedju njihovih citosolnih delov:

1. Receptorji tipa I (hematopoetinski receptorji): vključujejo citokine interlevkin 6R in 12 R (IL-6R in IL-12R) in druge dejavnike, ki sodelujejo pri stimulaciji tvorbe celičnih kolonij. Imajo učinek na aktivacijo B in T celic.
2. Receptorji tipa II (receptorji za interferon): Ti citokini imajo protivirusne funkcije in receptorji so povezani z beljakovinami fibronektina.
3. Receptorji TNF (Tumor Necrosis Factor, angleško "T umor N ecrosis F igralec"): gre za "protivnetne" citokine, med katerimi so dejavniki, znani kot p55 TNFR, CD30, CD27, DR3, DR4 in drugi.
4. Toll / IL-1 podobni receptorji: Ta družina ima veliko vnetnih interlevkinov, njeni receptorji pa imajo v zunajceličnih segmentih ponavadi območja, bogata z levcinom.
5. Tirozin kinazni receptorji: v tej družini je veliko citokinov s funkcijami rastnih faktorjev, kot so rastni dejavniki (TGF) in drugi proteini, ki spodbujajo tvorbo celičnih kolonij.
6. Hemokinski receptorji: citokini iz te družine imajo v bistvu kemotaktične funkcije, njihovi receptorji pa imajo več kot 6 transmembranskih segmentov.

Receptorji za citokine so lahko topni ali vezani na membrano. Topni receptorji lahko uravnavajo aktivnost teh proteinov, tako da delujejo kot agonisti ali antagonisti v procesu signalizacije.

Številni citokini uporabljajo topne receptorje, vključno z različnimi vrstami interlevkinov (IL), nevronskih faktorjev rasti (NGF), dejavnikov rasti tumorja (TGF) in drugih.

Lastnosti

Pomembno je vedeti, da citokini delujejo kot kemični prenašalci med celicami, vendar ne ravno kot molekularni efektorji, saj so potrebni za aktiviranje ali zaviranje delovanja določenih efektorjev.

Ena izmed "združujočih" funkcionalnih lastnosti med citokini je njihovo sodelovanje pri obrambi telesa, ki je povzeto kot "uravnavanje imunskega sistema", kar je še posebej pomembno za sesalce in številne druge živali.

Sodelujejo pri nadzoru hematopoetskega razvoja, v medceličnih komunikacijskih procesih in v odzivu telesa na povzročitelje infekcij in vnetne dražljaje.

Ker jih običajno najdemo v nizkih koncentracijah, se količinsko določanje koncentracije citokinov v tkivih ali telesnih tekočinah uporablja kot biomarker za napovedovanje napredka bolezni in spremljanje učinkov zdravil, ki jih dajemo bolnikom. bolni bolniki.

Na splošno se uporabljajo kot označevalci vnetnih bolezni, vključno z zavrnitvijo vsadkov, Alzheimerjevo boleznijo, astmo, arteriosklerozo, rakom debelega črevesa in drugimi raki na splošno, depresijo, nekaterimi srčnimi in virusnimi boleznimi, Parkinsonovo oz. sepsa, poškodbe jeter itd.

Kje jih najdemo?

Večino citokinov izločajo celice. Drugi se lahko izrazijo v plazemski membrani, nekateri pa ostanejo v tistem, kar bi lahko šteli za "rezervo" v prostoru, ki ga obsega zunajcelični matriks.

Kako delujejo?

Kot omenjeno, imajo citokini učinke in vivo, ki so odvisni od okolja, v katerem jih najdemo. Njegovo delovanje poteka prek signalnih kaskad in interakcijskih omrežij, ki vključujejo druge citokine in druge dejavnike različne kemijske narave.

Običajno sodelujejo v interakciji z receptorjem, ki ima ciljni protein, ki se aktivira ali inhibira po povezavi, ki ima možnost, da deluje neposredno ali posredno kot faktor transkripcije na določene gene.

Primeri nekaterih citokinov

IL-1 ali interlevkin 1

Znan je tudi kot faktor, ki aktivira limfocite (LAF), endogeni pirogen (EP), endogeni mediator levkocitov (EML), katabolin ali mononuklearni celični faktor (MCF).

Ima veliko bioloških funkcij na številnih vrstah celic, zlasti na B, T celicah in monocitih. Povzroča hipotenzijo, vročino, izgubo teže in druge odzive. Izločajo ga monociti, tkivni makrofagi, Langerhansove celice, dendritične celice, limfoidne celice in mnogi drugi.

IL-3

Ima druga imena, kot so rastni faktor mastocitov (MCGF), dejavnik, ki stimulira več kolonij (multi-CSF), faktor rasti hematopoetskih celic (HCGF) in drugi.

Ima pomembne funkcije pri spodbujanju tvorbe kolonij eritrocitov, megakariocitov, nevtrofilcev, eozinofilcev, bazofilcev, mastocitov in drugih celic monocitnih rodov.

Sintetizirajo ga predvsem aktivirane T celice, mastociti in eozinofili.

Angiostatin

Izhaja iz plazminogena in je citokin, ki zavira angiogenezo, kar mu daje močan blokator neovaskularizacije in rasti tumorskih metastaz in vivo. Nastane s proteolitičnim cepitvijo plazminogena, ki ga posreduje prisotnost rakavih obolenj.

Faktor rasti povrhnjice

Deluje tako, da spodbudi rast epitelijskih celic, pospeši nastanek zob in odpiranje oči pri miših. Poleg tega deluje pri zaviranju izločanja želodčne kisline in sodeluje pri celjenju ran.

Reference

1. Alberts, B., Dennis, B., Hopkin, K., Johnson, A., Lewis, J., Raff, M., … Walter, P. (2004). Bistvena celična biologija. Abingdon: Garland Science, Taylor & Francis Group.
2. Dinarello, C. (2000). Vnetni citokini. CHEST, 118 (2), 503–508.
3. Fitzgerald, K., O'Neill, L., Gearing, A., & Callard, R. (2001). Knjiga o citokinih (2. izdaja). Dundee, Škotska: Serija Academic Press FactsBook.
4. Keelan, JA, Blumenstein, M., Helliwell, RJA, Sato, TA, Marvin, KW in Mitchell, MD (2003). Citokini, prostaglandini in parturition - pregled. Placenta, 17, S33-S46.
5. Stenken, JA, & Poschenrieder, AJ (2015). Bioanalitična kemija citokinov - pregled. Analytica Chimica Acta, 1, 95–115.
6. Vilcek, J., & Feldmann, M. (2004). Zgodovinski pregled: Citokini kot terapevti in tarče terapevtov. TRENDI v farmakoloških znanostih, 25 (4), 201–209.
7. Zhang, J., & An, J. (2007). Citokini, vnetje in bolečina. Int anesteziol. Clin. , 45 (2), 27–37.