PROSTAGLANDINI: STRUKTURA, SINTEZA, FUNKCIJE, INHIBITORJI - BIOLOGIJA - 2026

V prostaglandini so hormoni - podobno kot proizvodnja snovi in lokalno delovanje, zelo kratko življenjsko dobo, sestavljen iz polinenasičenih maščobnih kislin in kisika, s široko paleto močnih fizioloških učinkov. Proizvaja jih večina evkariontov in skoraj vsi organi in vrste celic.

Prostaglandini (skrajšano PG) svoje ime dolgujejo dejstvu, da so bili najprej izolirani iz ovčje prostate. So člani družine esencialnih maščobnih kislin, imenovanih eikosanoidi, kar nakazuje na njihovo značilnost, da imajo 20 ogljikov (grški koren "eikosi", ki se uporablja za tvorbo tega izraza, pomeni dvajset).

Vir: Calvero.

Kljub svoji večnamenskosti imajo vsi prostaglandini enako osnovno molekularno strukturo. Izvirajo iz arahidonske kisline, ki se posledično izvira iz fosfolipidov v celičnih membranah.

Po potrebi se sprostijo, uporabijo in razgradijo na neaktivne spojine, vse ne da bi se migrirale iz tkiv, kjer so sintetizirane.

Prostaglandini se od hormonov razlikujejo po: 1) ne proizvajajo jih specializirane žleze; in 2) se ne sme skladiščiti in ne prevažati daleč od mesta njegove sinteze. To zadnje dejstvo je posledica dejstva, da se v nekaj sekundah razgradijo. Vendar jih včasih imenujemo avtokoidi ali tkivni hormoni.

Zgodovina

Leta 1930 sta R. Kurzrok in CC Lieb poročala, da se človeški maternični endometrij ritmično krči in sprošča ob izpostavljenosti semenu. Leta 1935 je ameriški von Euler poročal, da je tovrstno krčenje posledica delovanja doslej neznane vrste nenasičenih lipidov, ki jih je poimenoval prostaglandin.

Leta 1957 sta S. Bergström in J. Sjövall prvič poročala o sintezi iz arahidonske kisline in izolaciji v kristalni obliki prostagandina (PGF _2α ). Leta 1960 so ti avtorji poročali, da so očistili drugi prostaglandin (PGE ₂ ).

Med letoma 1962 in 1966 sta skupini S. Bergströma (v sodelovanju z B. Samuelssonom) in DA van Dorpom poročali, da sta dosegla sintezo PGE ₂ iz arahidonske kisline in da sta razjasnila kristalni strukturi PGF _2α in PGE ₂ .

Ta odkritja so omogočila sintezo prostaglandinov v zadostnih količinah za izvedbo farmakoloških študij. Leta 1971 je JR Vane poročal, da aspirin in nesteroidna protivnetna sredstva zavirajo sintezo prostaglandina.

Za raziskovanje prostaglandinov so S. von Euler leta 1970 ter S. Bergström, B. Samuelsson in R. Vane leta 1982 prejeli Nobelovo nagrado za medicino in fiziologijo.

Struktura

Prostaglandini so pridobljeni iz hipotetičnega lipida, imenovanega prostanska kislina, z 20 atomi ogljika, od katerih tisti, oštevilčeni od 8 do 12, tvorijo ciklopentanski obroč, številki od 1 do 7 in od 12 do 20 tvorijo ustrezne verige vzporedna (imenovana R1 in R2), ki se začneta iz omenjenega obroča.

Obstaja 16 ali več prostaglandinov, večinoma označenih z akronimom PG, ki jim je dodana tretja črka (A - I), ki označuje nadomestke ciklopentanskega obroča, in podpis, sestavljen iz števila, ki označuje količino vezi podvoji v R1 in R2, včasih pa tudi s simbolom, ki označuje druge strukturne podrobnosti.

Nadomestki na ciklopentanskem obroču so lahko na primer: A = α, β-nenasičeni ketoni (PGA); E = β-hidroksiketoni (PGE); F = 1,3-dioli (PGF). PGA - ZGO so primarne skupine prostaglandinov.

V primeru PGF ₂ , kratica pomeni, da gre za prostaglandin skupine F z dvema dvojnima vezema v R1 in R2. V primeru PGF _α , α pomeni, da je OH skupina ogljika 9 na isti strani ciklopentanskega obroča kot R1, medtem ko pri PGF _β , β pomeni nasprotno.

Sinteza

Sinteza prostaglandina se poveča kot odziv na dražljaje, ki motijo ​​celične membrane, kot so kemična dražilna sredstva, okužbe ali mehanske travme. Vnetni mediatorji, kot so citokini in komplementi, sprožijo ta proces.

Hidroliza fosfolipaze A ₂ povzroči, da se fosfolipidi v celični membrani transformirajo v arahidonsko kislino, predhodnico večine eikosanoidov. Kataliza ciklooksigenaz (encimi COX), imenovani tudi sintetaze prostaglandina H, pretvori arahidonsko kislino v PGH ₂ .

Človeške celice proizvajajo dve izoformi ciklooksigenaz, COX-1 in COX-2. Te imajo 60-odstotno homolognost na ravni aminokislin in so podobne v tridimenzionalni strukturi, vendar jih kodirajo geni iz različnih kromosomov.

COX-1 in COX-2 katalizirajo dve reakcijski koraki: 1) tvorbo ciklopentanski obroč in dodatkom dva kisikova ₂ molekuli , da dobimo PGG ₂ ; 2) pretvorba hidroperoksidne skupine v OH skupino, da nastane PGH ₂ . Z delovanjem drugih encimov se PGH ₂ pretvori v ostale prostaglandine.

Kljub kataliziranju enakih reakcijskih korakov razlike med zahtevami glede lokacije, izražanja, regulacije in substrata med COX-1 in COX-2 določajo, da vsak sproži sintezo strukturno in funkcionalno različnih prostaglandinov.

Lastnosti

Ker je spekter njihovih načinov delovanja in fizioloških učinkov zelo širok, je težko sestaviti izčrpen in podroben seznam funkcij prostaglandinov.

Na splošno se te funkcije lahko razvrstijo na podlagi dveh vpletenih encimov COX (pred kratkim se je povečal obstoj tretjega COX encima).

COX-1 spodbuja trajno sintezo prostaglandinov, potrebnih za vsakodnevno homeostazo telesa, ki modulirajo krvni pretok, krčenje in sprostitev mišic prebavnega in dihalnega sistema, temperaturo, širjenje želodčne in črevesne sluznice, trombocitna funkcija in antitrombogeneza.

COX-2 spodbuja prehodno sintezo prostaglandinov, ki je potrebna za morebitne fiziološke procese ali za zdravljenje bolezni ali travmatičnih poškodb, ki modulirajo vnetje, vročino, bolečine, brazgotinjenje, prilagajanje stresu na ledvicah, odlaganje trabekularne kosti , ovulacija, placentacija, krčenje maternice in porod.

Sprejemniki

Za izpolnitev široke raznolikosti funkcij se morajo prostaglandini vezati na posebne receptorje (površinske beljakovine, na katere se vežejo) na ciljnih celicah. Način delovanja prostaglandinov je morda manj odvisen od njihove molekularne strukture kot od teh receptorjev.

V vseh tkivih telesa obstajajo receptorji prostaglandina. Čeprav imajo ti receptorji skupne strukturne značilnosti, kažejo specifičnost za primarne skupine prostaglandinov.

Na primer, PGE _{2 se} veže na receptorje DP, EP _1, EP ₂ , EP ₃ in EP ₄ ; PGI _{2 se} veže na sprejemnik IP; PGF _{2 α se} veže na receptor FP; TXA _{2 se} veže na receptor TP.

Prostaglandini in ti receptorji delujejo v povezavi s skupino regulacijskih molekul, imenovanih G proteini, ki so sposobne pošiljati signale po celičnih membranah, kar imenujemo transdukcija.

G kompleksni molekularni mehanizem delujejo kot stikala, ki jih je mogoče vklopiti ali izklopiti.

Vnetje

Štirje klasični simptomi vnetja so edem, pordelost, visoka temperatura in bolečina. Vnetje je odziv imunskega sistema na mehanske travme, kemična sredstva, opekline, okužbe in različne patologije. Gre za prilagajanje, ki običajno omogoča tkivom, da ozdravijo in vzpostavijo fiziološko ravnovesje.

Trajno vnetje je lahko vključeno v razvoj poškodb tkiv in organov, artritis, rak ter avtoimunske, kardiovaskularne in nevrodegenerativne bolezni. Trije prostaglandini, zlasti PGE ₂ , PGI ₂ in PGD ₂ , igrajo temeljno vlogo pri razvoju in trajanju vnetja.

PGE ₂ je najbolj bogat in funkcionalno raznolik prostaglandin. Zanimivo je, ker je vključeno v štiri klasične simptome vnetja.

Povzroča edeme, pordelost in zvišano temperaturo s povečanjem arterije dilatacije in prepustnosti vaskular. Proizvaja bolečino, ker deluje neposredno na živčni sistem.

PGI ₂ je močan vazodilatator, ki ima velik pomen pri uravnavanju srčne homeostaze. Je najpogostejši prostaglandin v sinovialni tekočini artritičnih sklepov. PGD ₂ je prisoten tako v živčnem sistemu kot v perifernih tkivih. Oba prostaglandina povzročata akutni edem in bolečino.

Zaviralci

Acetilsalicilno kislino (AAC) ali aspirin je nemška farmacevtska družba Bayer začela leta 1899 prodati. Leta 1971 so ugotovili, da aspirin deluje tako, da zavira sintezo prostaglandina.

AAC tvori z acetilacijo kovalentno vez z aktivnim mestom encimov ciklooksigenaze (COX-1, COX-2). Ta reakcija je nepovratna in ustvarja neaktivni kompleks AAC-COX. V tem primeru morajo celice proizvajati nove molekule COX za nadaljevanje proizvodnje prostaglandina.

Zaviranje proizvodnje prostaglandina zmanjšuje vnetja in bolečine, ki jih povzročajo. Vendar pa vplivajo tudi druge pomembne funkcije.

Prostaglandini modulirajo regeneracijo želodčne sluznice, ki ščiti želodec pred lastnimi kislinami in encimi. Izguba celovitosti te sluznice lahko povzroči nastanek razjed.

Poleg AAC deluje veliko drugih nesteroidnih protivnetnih zdravil (NSAID) z zaviranjem sinteze prostaglandina z inaktivacijo encimov COX.

Skupna uporaba več nesteroidnih protivnetnih zdravil (nekatera njihova trgovska imena v oklepajih) so: acetaminofen ali paracetamol (Tylenol ^® ), diklofenak (Voltaren ^® ), etodolak (Lodine ^® ), ibuprofen (Motrin ^® ), indometacin (Indocin ^® ), ketoprofen ( Orudis ^® ), meloksikam (Movimex ^® ), naproksen (Naprosyn ^® ), piroksikam (Feldene ^® ).

Sorodne bolezni

Motnje v proizvodnji in delovanju prostaglandinov so vpletene v reproduktivne težave, vnetne procese, bolezni srca in ožilja ter raka.

Prostaglandini so zelo pomembni pri: 1) krčenju gladkih mišic in vnetjih, kar vpliva na menstrualni cikel in porod; 2) imunski odziv, ki vpliva na implantacijo jajčne celice in vzdrževanje nosečnosti; 3) žilni tonus, ki vpliva na krvni tlak med nosečnostjo.

Težave z razmnoževanjem, ki jih povzroča neusklajevanje prostaglandinov, vključujejo dismenorejo, endometriozo, menoragijo, neplodnost, splav in hipertenzijo v nosečnosti.

Prostaglandini nadzorujejo telesne vnetne procese in krčenje bronhijev. Kadar vnetje traja dlje kot običajno, se lahko razvije revmatoidni artritis, uveitis (vnetje očesa) in različne alergijske bolezni, vključno z astmo.

Prostaglandini nadzorujejo srčno-žilno homeostazo in aktivnost žilnih celic. Kadar je delovanje prostaglandina pomanjkljivo, se lahko pojavijo srčni napadi, tromboza, trombofilija, nenormalna krvavitev, ateroskleroza in periferna vaskularna bolezen.

Prostaglandini imajo imunosupresivne učinke in lahko aktivirajo rakotvorne snovi, kar spodbuja razvoj raka. Prekomerna ekspresija encima COX-2 lahko pospeši napredovanje tumorja.

Klinična uporaba

Prostaglandini so se pojavili na kliničnem prizorišču leta 1990. Ključnega pomena so za zdravljenje glavkoma zaradi svoje močne sposobnosti zniževanja očesnega tlaka.

Prostaciklin (PGF ₂ ) je najmočnejši zaviralec agregacije trombocitov. Prav tako razgrajuje agregacije trombocitov, ki so že prisotne v obtočnem sistemu. Prostaciklin je koristen pri zdravljenju bolnikov s pljučno hipertenzijo.

Za spodbujanje poroda se uporabljajo sintetični PGE ₁ in PGE ₂ . PGE _{1 se} uporablja tudi za ohranjanje odprtega duterusa arteriosusa pri prirojenih srčnih boleznih otrok.

Zdravljenje z eksogenimi prostaglandini lahko pomaga v primerih, ko je endogena proizvodnja prostaglandinov pomanjkljiva.

Primeri prostaglandinov

PGE ₂ je prostaglandin, ki je prisoten v večjem številu tkiv, zato ima zelo raznolike funkcije. Vključuje se v odziv na bolečino, vazodilatacijo (ščiti pred ishemijo) in bronhokonstrikcijo, zaščito želodca (modulira izločanje kisline in pretok krvi iz želodca), proizvodnjo sluzi in vročino.

V endometriju koncentracija PGE ₂ v lutealni fazi menstrualnega cikla narašča in med menstruacijo doseže svoj maksimum, kar kaže, da ima ta prostaglandin pomembno vlogo pri plodnosti žensk.

PGD ₂ je prisoten v centralnem živčnem sistemu in perifernih tkivih. Ima homeostatsko in vnetno sposobnost. Vključen je v nadzor spanja in zaznavanje bolečine. Udeležen je Alzheimerjeve bolezni in astme.

PGF _{2 α} je prisoten v gladkih mišicah bronhijev, krvnih žil in maternice. Udeležen je bronhokonstrikcije in žilnega tonusa. Lahko povzroči splave.

Tromboksani ₂ in B ₂ (TxA ₂ , TxB ₂ ) so prostaglandini prisotni v trombocitov. Prostaciklin (PGF ₂ ) je prostaglandin, ki je prisoten v arterijskem endoteliju.

TxA ₂ in TxB ₂ sta vazokonstriktorja, ki spodbujata agregacijo trombocitov. PGF ₂ je nasprotno. Homeostaza krvožilnega sistema je odvisna od interakcije med temi prostaglandini.

Reference

1. Curry, SL 2005. Nesteroidna protivnetna zdravila: pregled. Journal of American Animal Hospital Association, 41, 298–309.
2. Díaz-González, F., Sánchez-Madrid, F. 2015. NSAID: Učenje novih trikov iz starih drog. European Journal of Immunology, 45, 679–686.
3. Golan, DE, Armstrong, EJ, Armstrong, AW 2017. Načela farmakologije: patofiziološka osnova zdravljenja z zdravili. Wolters Kluwer, Filadelfija.
4. Greeley, WJ 1987. Prostaglandini in kardiovaskularni sistem: pregled in posodobitev. Časopis za kardiotorakalno anestezijo, 1, 331–349.
5. Marks, F., Furstenberger, G. 1999. Prostaglandini, levkotrieni in drugi eikosanoidi - od biogeneze do klinične uporabe. Wiley-VCH, Weinheim.
6. Miller, SB 2006. Prostaglandini v zdravju in bolezni: pregled. Seminarji iz artritisa in revmatizma, 36, 37–49.
7. Pace-Asciak, C., Granstrom, E. 1983. Prostaglandini in sorodne snovi. Elsevier, Amsterdam.
8. Ricciotti, E., FitzGerald, GA 2011. Prostaglandini in vnetja. Arterioskleroza, tromboza in vaskularna biologija, DOI: 10.1161 / ATVBAHA.110.207449.
9. Silpa, SR 2014. Prostaglandini in njegove vrste. PharmaTutor, 2; 31–37.
10. Voet, D., Voet, JG, Pratt, CW 2008. Osnove biokemije - življenje na molekularni ravni. Wiley, Hoboken.