SFINGOSIN: SINTEZA, STRUKTURA, FUNKCIJE IN BOLEZNI - BIOLOGIJA - 2026

Sfingosin je kompleksen aminoalkoholni velikega pomena, saj je sestavni predhodnik sfingolipidov na splošno. Najpomembnejši kompleksni fosfolipidi ali sfingolipidi so sfingomijelin in glikofingolipidi. Te izpolnjujejo posebne funkcije pri ohranjanju strukture membran živčnih celic, kar jim omogoča, da izpolnjujejo svoje funkcije.

Vsi sfingolipidi imajo skupno to, da so tvorjeni z isto osnovno snovjo, ceramidom, ki ga sestavljata sfingozin plus Acetil CoA, zato ga imenujemo tudi N-acilfingozin.

Kemična zgradba sfingozina

Med zapletenimi fosfolipidi je sfingomijelin eden najpomembnejših in bogatejših v možganih in živčnem tkivu. Najdemo ga predvsem kot sestavino mielinskega plaščka, ki prekriva živce.

Ker so glikofingolipidi sfingolipidi, ki vsebujejo glukozo Med najbolj vidnimi so cerebrosidi (galaktocerebrosid in glukocerebrosid) in gangliozidi. Slednji sodelujejo pri prenosu živčnih impulzov, ker tvorijo živčne končiče.

Najdemo tudi druge, na primer globoside in sulfate, ki so del plazemskih membran celotnega organizma in so pomembni kot membranski receptorji.

Sinteza

Amfoholni sfingozin se sintetizira v endoplazmatskem retikulu. Postopek sinteze poteka na naslednji način:

Aminokislina serin, ki se enkrat aktivira z vezavo na piridoksal fosfat v prisotnosti manganovih ionov, se veže na palmitoil-CoA in tvori 3-ketosfinganin. Ta reakcija sprošča CO ₂ .

Sfingosin nastane po dveh redukcijskih stopnjah. Prva vključuje encim 3-ketosfinganin reduktazo. Ta reakcija uporablja NADPH kot darovalca H ⁺ , ki tvori dihidrosfingozin.

V drugi fazi deluje encim sfinganin reduktaza, pri čemer sodeluje flavoprotein, kjer dobimo sfingozin.

Po drugi strani pa lahko sfingozin sintetiziramo s sfingolipidnim katabolizmom. Na primer, ko sfingomijelin hidroliziramo, nastajajo maščobne kisline, fosforjeva kislina, holin in sfingozin.

Struktura

Kemično ime aminokrora sfingozina je 2-amino-4-oktadecen-1,3-diol. Kemijsko strukturo lahko opišemo kot ogljikovodikovo verigo, sestavljeno iz skupno 18 ogljikov, z amino skupino in alkoholom.

Lastnosti

Sfingozin

V normalnih pogojih se sfingozin, ki nastane zaradi katabolizma sfingolipidov, ponovno uporabi za obnovo in nastanek novih sfingolipidov.

Sfingosin je vključen v procese celične presnovne regulacije, povezane z signalnimi potmi lipidov, kot zunajcelični mediator, ki deluje na protein kinazo C, ki nadzoruje encime, ki sodelujejo v procesu rasti in smrti celic.

Deluje tudi kot medcelični drugi glasnik. Ta snov lahko zaustavi celični cikel, kar celici povzroči programirano celično smrt ali apoptozo.

Zaradi te funkcije je pri raziskovalcih vzbudil zanimanje za terapijo proti raku, skupaj s faktorjem tumorske nekroze α.

Povečanje razgradnje sfingomijelin povzroči kopičenje sfinganina in sfingozina (sfingoidne baze). Te snovi v visokih koncentracijah zavirajo pravilno delovanje celičnih membran.

To kopičenje sfingozina se lahko pojavi v primerih zastrupitve zaradi uživanja zrn, onesnaženih s fumonizini, vrste mikotoksinov, ki jih med skladiščenjem proizvajajo glive iz rodu Fusarium.

Fumonisin zavira encimski ceramid sintetazo, kar ima za posledico, da se ceramida (N-acil sfingozin) ne more tvoriti.

Po drugi strani pa tudi ne omogoča sinteze sfingomijelina, zato sta sfingozin skupaj s sfinganinom preveč koncentrirana, kar ustvarja škodljive učinke.

Derivat sfingozina (sfingozin 1-fosfat)

Iz fosforilacije sfingozina dveh encimov (sfingosin kinaza 1 in sfingosin kinaza 2) nastane njegov derivat, imenovan sfingosin 1-fosfat.

Sfingosin 1-fosfat ima nasprotni učinek kot njegov predhodnik. Spodbuja rast celic (mitogeno), celo preprečuje apoptotično delovanje nekaterih zdravil, ki se uporabljajo v terapevtskih zdravilih proti raku, torej je njegovo delovanje antiapoptotično.

Ta snov je bila ugotovljena v visokih koncentracijah v različnih malignih procesih in tumorskih tkivih. Poleg tega pride do pretiranega izražanja receptorjev te lipidne snovi.

Po drugi strani sfingosin 1-fosfat skupaj s ceramid 1-fosfatom deluje na regulacijo imunskih celic in se veže na specifične receptorje, ki so prisotni v omenjenih celicah.

Limfociti predstavljajo to vrsto receptorjev, saj jih pritegne prisotnost sfingozin 1-fosfata. Tako, da limfociti zapustijo bezgavke, preidejo v limfo in kasneje v obtok.

Nato se koncentrirajo na mestu, kjer se sintetizira sfingolipid in tako sodelujejo pri vnetnih procesih.

Ko se limfociti preko snovi receptorja vežejo na snov in sprožijo celični odziv, receptorje ponotranjijo, bodisi da jih reciklirajo bodisi uničijo.

To dejanje so opazili raziskovalci, ki so razvili snovi, podobne sfingozin-1-fosfatu, da bi zasedli posebne receptorje, da bi spodbudili internalizacijo in uničenje receptorja, ne da bi pri tem povzročili celično aktivacijo in s tem zmanjšali imunski odziv.

Ta vrsta snovi je še posebej uporabna kot imunosupresivna terapija pri avtoimunskih boleznih, kot je multipla skleroza.

Bolezni, ki jih povzroča pomanjkanje sfingozina

Farberjeva lipogranulomatoza ali Farberjeva bolezen

To je redka avtosomna recesivna dedna bolezen, zelo redka, le 80 primerov je bilo prijavljenih po vsem svetu.

Vzrok bolezni je mutacija v genu ASAH1, ki kodira ceramidazo lizosomskega encima. Ta encim ima funkcijo hidrolize ceramida in pretvorbe v sfingozin in maščobne kisline.

Pomanjkanje encima povzroči kopičenje ceramida, pomanjkanje, ki se kaže v prvih mesecih življenja (3 - 6 mesecev). Bolezen se ne kaže na enak način pri vseh prizadetih posameznikih, opažajo se blagi, zmerni in hudi primeri.

Blagi primeri imajo daljšo življenjsko dobo in lahko dosežejo adolescenco in celo odraslost, vendar je huda oblika na začetku življenja vedno smrtna.

Med najpogostejšimi kliničnimi manifestacijami bolezni so: huda hripavost zaradi vpletenosti v grlu, ki lahko privede do afonije zaradi vnetja glasilk, dermatitisa, skeletnih deformacij, bolečine, vnetja, paralize, nevrološkega poslabšanja ali duševne zaostalosti.

V hudih primerih lahko z zelo kratkimi pričakovanimi življenjskimi obdobji povzroči hidrops fetalis, hepatosplenomegalijo, letargijo in granulomatozno infiltracijo v pljučih in organih retikuloendotelnega sistema, kot sta vranica in jetra.

Za primere z daljšo življenjsko dobo ni specifičnega zdravljenja, zdravijo se le simptomi.

Reference

1. Torres-Sánchez L, López-Carrillo L. Poraba fumonizinov in škoda za zdravje ljudi. Javno zdravstvo Meh. 2010; 52 (5): 461-467. Dostopno na: scielo.org.
2. Baumruker T, Bornancin F, Billich A. Vloga sfingozinskih in ceramidnih kinaz pri vnetnih odzivih. Imunol Lett. 2005; 96 (2): 175–85.
3. Ponnusamy S, Meyers-Needham M, Senkal CE in sod. Sfingolipidi in rak: ceramid in sfingozin-1-fosfat pri uravnavanju celične smrti in odpornosti na zdravila. Prihodnji Oncol. 2010; 6 (10): 1603–24.
4. Bazua-Valenti S; Garcia-Sainz A. Sfingosin 1-fosfat in njegov receptor S1P1: regulatorji imunskega odziva. Fac. Med. (Meh.), 2012; 55 (6): 53–57. Na voljo v Scielu. Org
5. Murray R, Granner D, Mayes P, Rodwell V. (1992). Harperjeva biokemija. 12 ^th izdaja, Uvodnik Modern Manual. DF Mehika.