SFINGOLIPIDI: ZNAČILNOSTI, FUNKCIJE, SKUPINE, SINTEZA - BIOLOGIJA - 2025

V sfingolipidov eden od treh glavnih družin lipidov v bioloških membran. Tako kot glicerofosfolipidi in steroli so tudi amfipatične molekule s hidrofilnim polarnim območjem in hidrofobnim apolarnim območjem.

Leta 1884 jih je prvič opisal Johann LW Thudichum, ki je opisal tri sfingolipide (sfingomijelin, cerebroside in cerebrosulfatid), ki spadajo med tri znane razrede: fosfoesfingolipidi, nevtralni in kisli glikofingolipidi.

Alejandro Porto, prek Wikimedia Commons

Za razliko od glicerofosfolipidov sfingolipidi niso zgrajeni na molekuli glicerola 3-fosfata kot glavne hrbtenice, ampak so spojine, pridobljene iz sfingozina, amino alkohola z dolgo ogljikovodikovo verigo, povezano z amidno vezjo.

Glede na zapletenost in raznolikost je sfingolipidov pri sesalcih znanih vsaj 5 različnih vrst baz. Tem osnovam se lahko pridruži več kot 20 različnih vrst maščobnih kislin z različnimi dolžinami in stopnjami nasičenosti, poleg številnih različic polarnih skupin, ki se lahko pojavijo.

Biološke membrane imajo približno 20% sfingolipidov. V celicah imajo različne in pomembne funkcije, od strukturne do pretvorbe signala in nadzora različnih celičnih komunikacijskih procesov.

Porazdelitev teh molekul se razlikuje glede na funkcijo organele, kjer jih najdemo, običajno pa je koncentracija sfingolipidov v zunanjem enoplastnem plazemski membrani veliko višja kot v notranjem enoplastnem in drugih oddelkih.

Pri ljudeh je vsaj 60 vrst sfingolipidov. Mnoge od njih so pomembne sestavine membran živčnih celic, druge pa igrajo pomembne strukturne vloge ali sodelujejo pri transdukciji signala, prepoznavanju, diferenciaciji celic, patogenezi, programirani celični smrti.

E struktura

Splošna zgradba sfingolipidov. LHcheM, iz Wikimedia Commons

Vsi sfingolipidi so pridobljeni iz L-serina, ki je kondenziran z dolgoverižno maščobno kislino, da tvori bazo sfingoidov, znano tudi kot dolgoverižna baza (LCB).

Najpogostejši osnovi sta sfinganin in sfingozin, ki se med seboj razlikujeta le v prisotnosti trans dvojne vezi med ogljikom 4 in 5 maščobne kisline sfingozina.

Ogljikovi 1, 2 in 3 sfingozina so strukturno analogni glicerolnim ogljikom glicerofosfolipidov. Ko se maščobna kislina prek amidnih vezi veže na ogljik 2 sfingozina, nastane ceramid, ki je molekula, zelo podobna diacilglicerolu in predstavlja najpreprostejši sfingolipid.

Maščobne kisline z dolgimi verigami, ki sestavljajo hidrofobne regije teh lipidov, so lahko zelo raznolike. Dolžine se razlikujejo od 14 do 22 atomov ogljika, ki imajo lahko različne stopnje nasičenosti, običajno med ogljiki 4 in 5.

V položajih 4 ali 6 imajo lahko hidroksilne skupine in dvojne vezi v drugih položajih ali celo veje, kot so metilne skupine.

značilnosti

Verige maščobnih kislin, povezane z amidnimi vezmi in ceramidi, so običajno nasičene in ponavadi daljše od tistih, ki jih najdemo v glicerofosfolipidih, kar se zdi ključno za njihovo biološko aktivnost.

Za sfingolipidno okostje je značilno, da imajo lahko pozitiven naboj pri nevtralnem pH, kar je redko med lipidnimi molekulami.

Vendar je pK a amino skupine nizko v primerjavi s preprostim aminom, med 7 in 8, tako da del molekule ni napolnjen pri fiziološkem pH, kar bi lahko razložilo "prosto" gibanje le-teh med dvoslojni.

Tradicionalna klasifikacija sfingolipidov izhaja iz številnih modifikacij, ki jih molekul ceramida lahko podvrže, zlasti v smislu nadomestitev skupin polarnih glav.

Lastnosti

Sfingolipidi so ključni pri živalih, rastlinah in glivah, pa tudi pri nekaterih prokariotskih organizmih in virusih.

-Strukturne funkcije

Sfingolipidi modulirajo fizikalne lastnosti membran, vključno z njihovo fluidnostjo, debelino in ukrivljenostjo. Modulacija teh lastnosti jim daje tudi neposreden vpliv na prostorsko organizacijo membranskih beljakovin.

V lipidnih "splavih"

V bioloških membranah lahko zaznamo dinamične mikro domene z manj tekočine, ki jih sestavljajo molekule holesterola in sfingolipidov, imenovane lipidni splavi.

Te strukture se pojavljajo v naravi in ​​so tesno povezane s celostnimi beljakovinami, celičnimi receptorji na površini in signalnimi proteini, prenašalci in drugimi proteini s sidri glikozilfosfatidilinozitola (GPI).

-Signažne funkcije

Imajo funkcijo signalnih molekul, ki delujejo kot drugi prenašalci ali kot izločeni ligandi za celične površinske receptorje.

Kot sekundarni glasniki lahko sodelujejo pri uravnavanju homeostaze kalcija, rasti celic, tumorigenezi in zatiranju apoptoze. Poleg tega je aktivnost mnogih integralnih in perifernih membranskih beljakovin odvisna od njihove povezanosti s sfingolipidi.

Veliko interakcij celic in celic z njenim okoljem je odvisno od izpostavljenosti različnih polarnih skupin sfingolipidov na zunanji površini plazemske membrane.

Vezava glikofingolipidov in lektinov je ključnega pomena za povezavo mielina z aksoni, adhezijo nevtrofilcev na endotel in podobno.

Stranski produkti vaše presnove

Najpomembnejši signalni sfingolipidi so dolge verige ali sfingozini in ceramidi, pa tudi njihovi fosforilirani derivati, kot je sfingozin 1-fosfat.

Produkti metabolizma številnih sfingolipidov aktivirajo ali zavirajo več tarč navzdol (proteinske kinaze, fosfoprotein fosfataze in druge), ki nadzorujejo zapleteno celično vedenje, kot so rast, diferenciacija in apoptoza.

-Kot receptorji v membrani

Nekateri patogeni uporabljajo glikofingolipide kot receptorje za posredovanje pri vstopu v gostiteljske celice ali za dovajanje virulenčnih dejavnikov.

Pokazalo se je, da sfingolipidi sodelujejo pri številnih celičnih dogodkih, kot so izločanje, endocitoza, kemotaksi, nevrotransmisija, angiogeneza in vnetja.

Vključeni so tudi v trgovino z membranami in tako vplivajo na internalizacijo, urejanje, premikanje in zlivanje sekretornih veziklov kot odziv na različne dražljaje.

Sfingolipidne skupine

Obstajajo tri podrazrede sfingolipidov, vsi izhajajo iz ceramida in se med seboj razlikujejo polarne skupine, in sicer sfingomijelini, glikolipidi in gangliozidi.

Sfingomijelini

Sphingomilein. Črna: sfingozin. Rdeča: fosfoholin. Modra: maščobna kislina.

Ti vsebujejo fosfoholin ali fosfoetanolamin kot polarno glavno skupino, zato jih skupaj z glicerofosfolipidi uvrščamo med fosfolipide. Seveda spominjajo na fosfatidilholine v tridimenzionalni strukturi in splošnih lastnostih, saj na polarnih glavah nimajo naboja.

Prisotni so v plazemskih membranah živalskih celic in so še posebej obilne v mielinu, plašču, ki obdaja in izolira aksone nekaterih nevronov.

Nevtralni glikolipidi ali glikofingolipidi (brezplačno)

Glikolipid Wpcrosson, iz Wikimedia Commons

Najdemo jih predvsem na zunanji strani plazemske membrane in imajo enega ali več sladkorjev kot polarno glavno skupino, ki so vezani neposredno na hidroksil ogljika 1 dela ceramida. Nimajo fosfatnih skupin. Ker pri pH 7 nimajo naboja, jih imenujemo nevtralni glikolipidi.

Cerebrosidi imajo eno samo molekulo sladkorja, ki je vezana na ceramid. Tisti, ki vsebujejo galaktozo, najdemo v plazemskih membranah celic živčnega tkiva. Globozidi so glikofingolipidi z dvema ali več sladkorji, običajno D-glukoza, D-galaktoza ali N-acetil-D-galaktozamin.

Kisli gangliozidi ali glikofingolipidi

Struktura gangliozida GM1

To so najbolj zapleteni sfingolipidi. Imajo oligosaharide kot polarno glavno skupino in enega ali več končnih ostankov N-acetilmuramske kisline, imenovane tudi sialna kislina. Sialna kislina daje gangliozidom negativni naboj pri pH 7, kar jih razlikuje od nevtralnih glikofingolipidov.

Nomenklatura tega razreda sfingolipidov je odvisna od količine ostankov sialne kisline v delu oligosaharida v polarni glavi.

Sinteza

Osnovna molekula dolge verige ali sfingozin se sintetizira v endoplazmatskem retikulu (ER), dodajanje polarne skupine na glavo teh lipidov pa se pojavi kasneje v kompleksu Golgi. Pri sesalcih se lahko v mitohondrijih pojavi tudi nekaj sinteze sfingolipidov.

Po končani sintezi v kompleksu Golgi se sfingolipidi preko mehanizmov, posredovanih z mehurčki, prenašajo v druge celične oddelke.

Biosinteza sfingolipidov je sestavljena iz treh temeljnih dogodkov: sinteza dolgoverižnih baz, biosinteza ceramidov z združitvijo maščobne kisline skozi amidno vez in na koncu tvorba kompleksnih sfingolipidov skozi zveze polarnih skupin na ogljiku 1 sfingoidne baze.

Poleg sinteze de novo se sfingolipidi lahko tvorijo tudi s pretokom ali recikliranjem dolgodrižnih baz in ceramidov, ki lahko hranijo bazo sfingolipidov.

Sinteza ceramidnega okostja

Biosinteza ceramida, ki je hrbtenica sfingolipidov, se začne z dekarboksilativno kondenzacijo molekule palmitoil-CoA in L-serina. Reakcija katalizira heterodimerna serin palmitoil transferaza (SPT), odvisna od piridoksal fosfata in produkt je 3-keto dihidrosfingozin.

Ta encim zavirajo β-halo-L-alanini in L-cikloserini. V kvasu ga kodirata dva gena, medtem ko pri sesalcih obstajajo trije geni za ta encim. Aktivno mesto se nahaja na citoplazemski strani endoplazmatskega retikuluma.

Vloga tega prvega encima je ohranjena v vseh preučenih organizmih. Vendar pa obstaja nekaj razlik med taksonami, ki so povezane s podcelično celičnim encimom: bakterija je citoplazmatska, kvasovke, rastline in živali pa v endoplazmatskem retikulu.

3-ketosfinganin se nato zmanjša od NADPH-odvisne 3-ketosfinganin reduktaze, da nastane sfinganin. Dihidroceramid sintaza (sfinganin N-acil transferaza) nato acetilira sfinganin, da nastane dihidroceramid. Ceramid nato tvori dihidroceramid desaturaza / reduktaza, ki v položaj 4-5 vstavi trans dvojno vez.

Pri sesalcih obstajajo številne izoforme ceramidnih sintaz, pri čemer vsaka veže določeno verigo maščobnih kislin na dolge verige. Zato ceramidne sintaze in drugi encimi, elongaze, predstavljajo glavni vir raznolikosti maščobnih kislin v sfingolipidih.

Specifična tvorba sfingolipidov

Sfingomijelin se sintetizira s prenosom fosfoholina iz fosfatidilholina v ceramid, pri čemer se sprošča diacilglicerol. Reakcija povezuje signalne poti sfingolipida in glicerofosfolipida.

Fosfoetanolamin ceramid se sintetizira iz fosfatidiletanolamina in ceramida v reakciji, ki je analogna sintezi sfingomijelina, ko se enkrat tvori, pa se lahko metilira v sfingomijelin. Inozitol-fosfatni ceramidi nastanejo s preoblikovanjem iz fosfatidilinozitola.

Glikofingolipidi so spremenjeni predvsem v kompleksu Golgi, kjer specifični encimi glikoziltransferaze sodelujejo pri dodajanju oligosaharidnih verig v hidrofilnem območju skeramita ceramida.

Presnova

Razgradnjo sfingolipidov izvajajo encimi glukohidrolaze in sfingomielinaze, ki so odgovorni za odstranjevanje modifikacij polarnih skupin. Po drugi strani ceramidaze obnavljajo dolge verižne baze iz ceramidov.

Gangliozidi razgrajujejo niz lizosomalnih encimov, ki katalizirajo postopno izločanje enot sladkorja in sčasoma ustvarijo ceramid.

Druga pot razgradnje vključuje internalizacijo sfingolipidov v endocitnih veziklih, ki se pošljejo nazaj v plazemsko membrano ali transportirajo v lizosome, kjer jih razgradijo posebne kisle hidrolaze.

Niso reciklirane vse dolgoverižne osnove, endoplazemski retikulum ima pot za njihovo terminalno razgradnjo. Ta mehanizem razgradnje sestoji iz fosforilacije namesto acilacije LCB, kar povzroči signalne molekule, ki so lahko topni substrati za lizalne encime, ki razrežejo LCBs-fosfat in ustvarijo aciloaldehide in fosfoetanolamin.

Uredba

Presnova teh lipidov je regulirana na različnih ravneh, ena izmed njih je encim, ki je odgovoren za sintezo, njihove posttralacijske spremembe in njihovi alosterični mehanizmi.

Nekateri regulativni mehanizmi so specifični za celice, bodisi za nadzor trenutka razvoja celice, v kateri se proizvajajo, bodisi kot odgovor na posebne signale.

Reference

1. Bartke, N., & Hannun, Y. (2009). Bioaktivni sfingolipidi: presnova in delovanje. Journal of Lipid Research, 50, 19.
2. Breslow, DK (2013). Sfingolipidna homeostaza v endoplazmatskem retikulu in naprej. Perspektive hladne pomladne luke v biologiji, 5 (4), a013326.
3. Futerman, AH, & Hannun, YA (2004). Zapleteno življenje preprostih sfingolipidov. EMBO Poročila, 5 (8), 777–782.
4. Harrison, PJ, Dunn, T., in Campopiano, DJ (2018). Biosinteza sfingolipida pri človeku in mikrobi. Poročila o naravnih izdelkih, 35 (9), 921–954.
5. Lahiri, S., & Futerman, AH (2007). Presnova in delovanje sfingolipidov in glikofingolipidov. Celične in molekularne vede o življenju, 64 (17), 2270–2284.
6. Lodish, H., Berk, A., Kaiser, CA, Krieger, M., Bretscher, A., Ploegh, H., Martin, K. (2003). Molekularna celična biologija (5. izd.). Freeman, WH & Company.
7. Luckey, M. (2008). Membranska strukturna biologija: z biokemijskimi in biofizikalnimi temelji. Cambridge University Press. Pridobljeno s spletnega mesta www.cambridge.org/9780521856553
8. Merrill, AH (2011). Sfingolipidne in glikofingolipidne presnovne poti v dobi sfingolipidomije. Kemični pregledi, 111 (10), 6387-6422.
9. Nelson, DL, & Cox, MM (2009). Lehningerjeva načela biokemije. Izdaje Omega (5. izd.).
10. Vance, JE, & Vance, DE (2008). Biokemija lipidov, lipoproteinov in membran. V Novi izčrpni biokemiji Vol. 36 (4. izdaja). Elsevier.