ERITROPOETIN (EPO): ZNAČILNOSTI, PROIZVODNJA, FUNKCIJE - BIOLOGIJA - 2026

Eritropoetin, haemopoietin ali EPO je glikoprotein, hormon funkcije (citokinov), odgovorne za nadzor proliferacija, diferenciacija in preživetje matičnih celic eritrocitov ali rdečih krvnih celic v kostnem mozgu, tj eritropoeze.

Ta protein je eden izmed različnih rastnih dejavnikov, ki nadzorujejo hematopoetske procese, s pomočjo katerih se iz majhne skupine pluripotentnih matičnih celic tvorijo celice, ki jih najdemo v krvi: tako eritrociti kot bele krvničke in limfociti. Se pravi celice mieloidne in limfoidne proge.

Shema, ki predstavlja hemopoezo, ki vključuje proces tvorbe eritrocitov ali eritropoezo, kjer deluje eritropoetin (Vir: OpenStax College prek Wikimedia Commons)

Njegov pomen je v funkcionalnem pomenu celic, ki pomaga razmnoževati, razlikovati in dozorevati, saj so eritrociti odgovorni za transport kisika iz pljuč v različna tkiva telesa.

Eritropoetin je bil prvi rastni faktor, ki je bil kloniran (leta 1985), njegovo administracijo za uspešno zdravljenje anemije, ki jo povzroča odpoved ledvic, pa trenutno odobri Ameriška agencija za hrano in zdravila (FDA).

Pojem, da eritropoezo nadzoruje humoralni faktor (topni faktor, ki je prisoten v obtoku), sta pred več kot 100 leti predlagala Carnot in Deflandre, ko sta preučevala pozitivne učinke na povečanje odstotka rdečih celic pri kuncih, zdravljenih s serumom. anemičnih živali.

Vendar sta šele leta 1948 Bonsdorff in Jalavisto uvedla izraz "eritropoetin" za opis humorističnega faktorja s specifičnim vplivom na proizvodnjo eritrocitov.

značilnosti

Eritropoetin je protein iz družine glikoproteinov. Stabilen je pri kislih pH in ima molekulsko maso približno 34 kDa.

Vsebuje približno 193 aminokislin, vključno s hidrofobnim N-terminalnim območjem z 27 ostanki, ki se odstrani s sočasnim translacijskim procesiranjem; in ostanek arginina na položaju 166, ki se prav tako izgubi, zato ima obtočni protein 165 aminokislin.

V njegovi strukturi je mogoče videti tvorjenje dveh disulfidnih mostov med ostanki cisteina, ki sta prisotna na položajih 7-161 in 29-33, ki sta povezana z njegovim delovanjem. Sestavljena je iz več ali manj 50% alfa vijačnic, ki očitno sodelujejo pri tvorbi kroglaste regije ali dela.

Vsebuje 40% ogljikovih hidratov, ki jih predstavljajo tri oligosaharidne verige N, povezane z različnimi ostanki aspartanske kisline (Asp), in ena O-veriga, povezana s ostankom serina (Ser). Ti oligosaharidi so sestavljeni predvsem iz fukoze, manoze, N-acetil glukozamina, galaktoze in N-acetil nevravinske kisline.

Ogljikohidratna regija EPO ima več vlog:

- Ključnega pomena je za njegovo biološko delovanje.

- Ščiti ga pred razkrojem ali poškodbami, ki jih povzročajo radikali brez kisika.

- Oligosaharidne verige so potrebne za izločanje zrelih beljakovin.

Pri ljudeh se gen, ki kodira ta protein, nahaja na sredini dolge roke kromosoma 7, v območju q11-q22; najdemo ga v enem izvodu v 5,4 kb regiji in ima pet eksonov in štiri introne. Študije homologacije kažejo, da ima njeno zaporedje 92% identitete z drugimi primati in 80% z nekaterimi glodalci.

Proizvodnja

Pri plodu

Med razvojem ploda se eritropoetin proizvaja predvsem v jetrih, vendar je bilo ugotovljeno, da se v isti isti fazi gen, ki kodira ta hormon, obilno izrazi tudi v srednjem predelu ledvičnih nefronov.

Pri odraslem

Po rojstvu se hormon v bistvu razvije v ledvicah. Natančneje po celicah korteksa in površini ledvičnih telesc.

Jetra sodelujejo tudi pri proizvodnji eritropoetina v postnatalnih fazah, iz katerega se izloči približno 20% celotne vsebnosti EPO v obtoku.

Drugi "ekstrarenalni" organi, kjer je bila zaznana proizvodnja eritropoetina, vključujejo periferne endotelne celice, žilne celice gladkih mišic in celice, ki proizvajajo inzulin.

Znano je, da obstajajo tudi nekateri izločilni centri EPO v centralnem živčnem sistemu, vključno s hipokampusom, skorjo, endotelijskimi celicami možganov in astrociti.

Ureditev proizvodnje eritropoetina

Proizvodnja eritropoetina ni neposredno nadzorovana s številom rdečih krvnih celic v krvi, temveč s preskrbo kisika v tkivih. Pomanjkanje kisika v tkivih spodbuja proizvodnjo EPO in njegovih receptorjev v jetrih in ledvicah.

Ta aktivacija gena, posredovana s hipoksijo, je produkt aktivacije poti družine transkripcijskih faktorjev, znanih kot faktor 1, ki jih povzroča hipoksija (HIF-1).

Hipoksija torej povzroči nastanek številnih beljakovinskih kompleksov, ki izpolnjujejo različne funkcije pri aktivaciji eritropoetinske ekspresije in se neposredno ali posredno vežejo na dejavnike, ki aktivacijski signal prevedejo na promotor gena EPO, spodbudijo njegovo prepisovanje. .

Tudi drugi stresorji, kot so hipoglikemija (nizek krvni sladkor), povečanje znotrajceličnega kalcija ali prisotnost reaktivnih kisikovih vrst, sprožijo pot HIF-1.

Mehanizem delovanja

Mehanizem delovanja eritropoetina je precej zapleten in je odvisen predvsem od njegove sposobnosti, da stimulira različne signalne kaskade, ki sodelujejo pri celični proliferaciji, ki so posledično povezane z aktiviranjem drugih dejavnikov in hormonov.

V človeškem telesu zdrave odrasle osebe obstaja ravnovesje med proizvodnjo in uničenjem rdečih krvnih celic ali eritrocitov, EPO pa sodeluje pri ohranjanju tega ravnovesja z nadomeščanjem izginjajočih eritrocitov.

Ko je količina kisika v tkivih zelo majhna, se v ledvicah in jetrih poveča izražanje gena, ki kodira eritropoetin. Stimulacijo lahko dajo tudi velike nadmorske višine, hemoliza, stanja hude anemije, krvavitve ali dolgotrajna izpostavljenost ogljikovemu monoksidu.

Ti pogoji ustvarjajo stanje hipoksije, zaradi česar se izločanje EPO poveča, nastane večje število rdečih celic in se poveča tudi delež retikulocitov v obtoku, ki so ena od celic eritrocitov.

Na koga deluje EPO?

Pri eritropoezi je EPO vpleten predvsem v širjenje in diferenciacijo progenitornih celic, vključenih v rod rdečih krvnih celic (eritrocitni potomci), hkrati pa aktivira mitozo v proeritroblastih in bazofilnih eritroblastih ter tudi pospeši sproščanje retikulociti kostnega mozga.

Prva raven, na kateri deluje protein, je preprečevanje programirane celične smrti (apoptoze) prekurzorskih celic, ki se tvorijo v kostnem mozgu, kar doseže z zaviralno interakcijo z dejavniki, ki sodelujejo v tem procesu.

Kako deluje?

Celice, ki se odzivajo na eritropoetin, imajo specifičen receptor za eritropoetin, znan kot receptor za eritropoetin ali EpoR. Ko protein tvori kompleks s svojim receptorjem, se signal prenaša v celico: proti jedru.

Prvi korak za prenos signala je konformacijska sprememba, ki se zgodi, ko se protein veže na svoj receptor, ki se hkrati veže na druge molekule receptorjev, ki se aktivirajo. Med njimi je Janus-tirozin kinaza 2 (Jack-2).

Med nekaterimi potmi, ki se aktivirajo po toku, potem ko Jack-2 posreduje fosforilacijo tirozinskih ostankov receptorja EpoR, je pot MAP kinaze in protein kinaze C, ki aktivirata transkripcijske faktorje, ki se povečajo izražanje specifičnih genov.

Lastnosti

Kot mnogi hormonski dejavniki v organizmih, tudi eritropoetin ni omejen na eno funkcijo. To je bilo razvidno iz številnih preiskav.

Poleg tega, da deluje kot dejavnik proliferacije in diferenciacije za eritrocite, ki so ključni za transport plinov skozi krvni obtok, se zdi, da eritropoetin izpolnjuje še nekatere dodatne funkcije, ki niso nujno povezane z aktiviranjem celične proliferacije in diferenciacije.

Pri preprečevanju poškodb

Študije kažejo, da EPO preprečuje poškodbe celic, in čeprav mehanizmi njegovega delovanja niso natančno znani, verjamemo, da lahko prepreči apoptotične procese, ki nastanejo pri zmanjšani ali odsotni napetosti kisika, vzbudijo toksičnost in izpostavljenost prostim radikalom.

Pri apoptozi

Njeno sodelovanje pri preprečevanju apoptoze je bilo preučeno z interakcijo z določitvenimi dejavniki v signalnih kaskadah: Janus-tirozin kinaza 2 (Jak2), kaspaza 9, kaspaza 1 in kaspaza 3, glikogen sintaza kinaza-3β, faktor aktivacije apoptotične proteaze 1 (Apaf-1) in druge.

Funkcije v drugih sistemih

Sodeluje pri inhibiciji celičnega vnetja z zaviranjem nekaterih protivnetnih citokinov, kot so interlevkin 6 (IL-6), faktor tumorske nekroze alfa (TNF-α) in monocitni kemo-privlačni protein 1.

V žilnem sistemu se je pokazalo, da sodeluje pri ohranjanju svoje celovitosti in pri tvorbi novih kapilar iz obstoječih žil na območjih brez vaskulature (angiogeneza). Poleg tega preprečuje prepustnost krvno-možganske pregrade med poškodbami.

Verjame se, da spodbuja postnatalno neovaskularizacijo s povečanjem mobilizacije progenitornih celic iz kostnega mozga v preostali del telesa.

Ima pomembno vlogo pri razvoju nevronskih celic potomcev z aktiviranjem jedrskega faktorja KB, ki spodbuja proizvodnjo živčnih matičnih celic.

Vzporedno z drugimi citokini ima EPO "modulacijsko" vlogo pri nadzorovanju poti razmnoževanja in diferenciacije megakariocitov in granulocitov-monocitov.

Reference

1. Despopoulos, A., & Silbernagl, S. (2003). Barvni atlas fiziologije (5. izd.). New York: Thieme.
2. Jelkmann, W. (1992). Eritropoetin: struktura, nadzor proizvodnje in delovanje. Fiziološki pregledi, 72 (2), 449–489.
3. Jelkmann, W. (2004). Molekularna biologija eritropoetina. Interna medicina, 43 (8), 649–659.
4. Jelkmann, W. (2011). Ureditev proizvodnje eritropoetina. J. Physiol. , 6, 1251–1258.
5. Lacombe, C., & Mayeux, P. (1998). Biologija eritropoetina. Haematologica, 83, 724–732.
6. Maiese, K., Li, F., & Zhong, Z. (2005). Nove možnosti raziskovanja eritropoetina. JAMA, 293 (1), 1–6.