ERITROPOEZA: STADIJI IN NJIHOVE ZNAČILNOSTI, REGULACIJA, STIMULANSI - BIOLOGIJA - 2026

Eritropoezo je postopek, s katerim se tvorijo rdeče krvničke ali eritrociti. Te krvne celice pri ljudeh imajo povprečno življenjsko dobo 4 mesece in se ne morejo razmnoževati. Zaradi tega je treba ustvariti nove eritrocite, ki nadomeščajo tiste, ki umrejo ali se izgubijo v krvavitvah.

Pri moških je število rdečih krvnih celic približno 54 milijonov na mililiter, pri ženskah pa nekoliko nižje (48 milijonov). Dnevno se izgubi približno 10 milijonov eritrocitov, zato je treba nadomestiti podobno količino.

Človeška kri, eritrociti ali rdeče krvne celice in dve beli krvni celici. Vzeto in urejeno iz: Viascos.

Eritrociti nastajajo iz nukliranih eritroblastov, ki so prisotni v rdečem kostnem mozgu sesalcev, medtem ko se pri drugih vretenčarjih proizvajajo predvsem v ledvicah in vranici.

Ko dosežejo konec svojih dni, se drobijo; potem jih zajemajo celice, imenovane makrofagi. Ti makrofagi so prisotni v jetrih, rdečem kostnem mozgu in vranici.

Ko se rdeče krvne celice uničijo, se železo reciklira in ponovno uporabi, preostanek hemoglobina pa pretvori v žolčni pigment, imenovan bilirubin.

Eritropoezo spodbuja hormon, imenovan eritropoetin, vendar postopek med drugim uravnavajo različni dejavniki, kot so temperatura, tlak kisika.

Stage in njihove značilnosti

Pri odraslih organizmih se eritropoeza pojavlja na specializiranih mestih v rdečem kostnem mozgu, imenovanih eritroblastični otoki. Za nastanek eritrocitov mora potekati več procesov, od proliferacije celic do zorenja rdečih krvnih celic do različnih stopenj diferenciacije celic.

Ker se celice podvržejo mitotskim delitvam, se njihova velikost in velikost jedra zmanjšujeta, pa tudi kondenzacija in hemoglobinizacija kromatina. Poleg tega se odmikajo od območja izvora.

V končni fazi izgubijo jedro in druge organele in vstopijo v obtok, migrirajo skozi citoplazemske pore endotelnih celic.

Nekateri avtorji celoten proces eritropoeze razdelijo v dve fazi, prvo od celične proliferacije in diferenciacije; medtem ko drugi delijo postopek na podlagi specifičnih značilnosti celice na vsaki stopnji, ko jih opazujemo z Wright-jevim madežem. Glede na slednje so stopnje eritropoeze naslednje:

Enote, ki tvorijo eno kolonijo

So prve celice, občutljive na eritropoetin, nekateri avtorji jih v angleščini imenujejo mieloidni potomci ali tudi BFU-E. Zanje je značilno, da izražajo površinske antigene, kot je CD34, in tudi prisotnost receptorjev eritropoetina v majhnih količinah.

2-eritroidne celice, ki tvorijo kolonijo

V angleščini okrajšani kot CFU-E, so sposobni proizvajati majhne kolonije eritroblastov. Druga značilnost teh celic je, da so količine eritropoetinskih receptorjev veliko večje kot v enotah, ki tvorijo kolonije.

3-proeritroblasti

Štejejo kot prva faza zorenja eritrocitov. Za njih je značilna velika velikost (po mnenju nekaterih avtorjev 14 do 19 µm, po drugih do 25 µm). Jedro je zaobljeno in predstavlja tudi nukleole in obilen kromatin.

Štejejo kot prva faza zorenja eritrocitov. Za njih je značilna velika velikost (po mnenju nekaterih avtorjev 14 do 19 µm, po drugih do 25 µm). Jedro je veliko, zaobljeno, s kromatinom, razporejenim v obliki nitk in 2 ali 3 nukleolov.

V tej fazi se začne vnos železa v plazmi. Razpolovna doba je 20 ur, s pomočjo mitoze pa v naslednjo stopnjo.

4-bazofilni eritroblasti

Imenujejo jih tudi normoblasti, manjši so od predhodnikov. Te celice obarvajo modro z vitalnim obarvanjem, torej so bazofilne. Jedro se je kondenziralo, nukleoli so izginili in imajo veliko število ribosomov. V tej fazi se začne sinteza hemoglobina.

Na začetku so znani kot bazofilni eritroblasti tipa I, po mitotski delitvi pa se preoblikujejo v tip II, ki ostanejo bazofili in imajo večjo sintezo hemoglobina. Približno trajanje obeh celic skupaj je podobno kot pri proeritroblastih.

Hemoglobin. Vzeto in urejeno iz: Zephyris na angleškem Wikipediji.

5-polikromatofilni eritroblasti

Nastanejo z mitotično delitvijo bazofilnih eritroblastov tipa II in so zadnje celice, ki se lahko delijo z mitozo. Njihova velikost se giblje od 8 do 12 µm, imajo zaobljeno in kondenzirano jedro.

Citoplazma teh celic je obarvana svinčeno sivo z Wright-jevim madežem. Ima visoko koncentracijo hemoglobina, število ribosomov pa ostaja veliko.

6-ortohromatski eritroblasti

Barva teh celic je rožnata ali rdeča zaradi količine hemoglobina, ki ga imajo. Njegova velikost je nekoliko manjša od njegove predhodnice (7 do 10 µm) in ima majhno jedro, ki ga bo izločilo eksocitoza, ko celice dozorijo.

7-retikulociti

Nastanejo z diferenciacijo ortohromatskih eritroblastov, izgubijo organele in napolnijo svojo citoplazmo s hemoglobinom. V rdečem kostnem mozgu ostanejo dva do tri dni, dokler se ne preselijo v kri, kjer bodo končali zorenje.

8-eritrociti

So zreli tvorjeni elementi, končni produkt eritropoeze in ki nastanejo z zorenjem retikulocitov. Imajo bikokavno obliko zaradi odsotnosti jedra in interakcije med citoskeletom eritrocita in dvema proteinoma, imenovanima spektrin in aktin.

So najbolj obilne krvne celice, tvorijo se iz retikulocitov. Pri sesalcih imajo bikonkavno obliko zaradi odsotnosti jedra in medsebojnega delovanja eritrocitnega citoskeleta in dveh proteinov, imenovanih spektrin in aktin. Pri drugih vretenčarjih so zaokroženi in zadržujejo jedro.

Proces eritropoeze. Vzeta in urejena iz A.mikalauskas na litijskem jeziku Wikipedia

Ureditev eritropoeze

Čeprav eritropoetin spodbuja nastajanje rdečih krvnih celic za izboljšanje sposobnosti prenašanja kisika v krvi, obstaja nekaj temeljnih mehanizmov za uravnavanje te tvorbe, vključno z:

Tlak kisika

Koncentracija kisika v krvi uravnava eritropoezo. Kadar je ta koncentracija v pretoku ledvic zelo nizka, se spodbuja proizvodnja rdečih krvnih celic.

Ta nizka koncentracija tkiva O2 se lahko pojavi zaradi hipoksemije, anemije, ledvične ishemije ali kadar je afiniteta hemoglobina za ta plin višja od običajne.

Miescher je leta 1893 prvi predlagal odnos med hipoksijo tkiv in eritropoezo. Vendar ta hipoksija neposredno ne spodbuja kostnega mozga, da proizvaja rdeče krvne celice, kot je predlagal Miescher. Bolj spodbudi ledvico, da proizvaja hormon eritropoetin.

Proizvodnja eritropoetina zaradi tkivne hipoksije je gensko regulirana, receptorji, ki zaznajo takšno hipoksijo, pa se nahajajo znotraj ledvic. Proizvodnja eritropoetina se poveča tudi zaradi padca parcialnega tlaka kisika v tkivu po krvavitvah.

Celice, ki tvorijo eritropoetin, najdemo v ledvicah in jetrih. Povečanje proizvodnje tega hormona med anemijo je posledica povečanja števila celic, ki ga proizvajajo.

Testosteron

Testosteron posredno uravnava eritropoezo z uravnavanjem ravni železa v krvi. Ta hormon deluje neposredno na delovanje citoplazemskih beljakovin, imenovanih BMP-Smad (kostni morfogenetski protein-Smad za svojo kratico v angleščini) v hepatocitih.

Zaradi delovanja testosterona se potisne transkripcija hepcidina. Ta hepcidin preprečuje prehod železa iz celic v plazmo iz makrofagov, ki reciklirajo železo, kar vodi do drastičnega zmanjšanja železa v krvi.

Ko se pojavi hipoferremija, bo prišlo do inhibicije eritropoetina, saj ne bo železa za proizvodnjo eritrocitov.

Temperatura

Pokazalo se je, da temperatura vpliva na eritripoezo. Izpostavljenost zelo nizkim temperaturam povzroča potrebo po proizvodnji toplote v tkaninah.

Za to je potrebno povečati količino eritrocitov, da bi lahko dovajali kisik v periferna tkiva. Vendar ni povsem jasno, kako tovrstna regulacija nastane.

Parakrin regulacija

Očitno obstaja proizvodnja eritropoetina s strani nevronov centralnega živčnega sistema, da bi se zaščitili pred ishemično poškodbo in apoptozo. Vendar znanstveniki tega še niso mogli dokazati.

Sredstva za stimulacijo eritropoeze

Sredstva za stimulacijo eritropoeze (ESA) so sredstva, ki so odgovorna za spodbujanje proizvodnje eritrocitov. Eritropoetin je hormon, ki je naravno zadolžen za ta postopek, vendar obstajajo tudi sintetični izdelki s podobnimi lastnostmi.

Eritropoetin je hormon, ki se sintetizira predvsem v ledvicah. V zgodnji fazi razvoja so jetra vključena tudi v aktivno proizvodnjo eritropoetina. Ko pa razvoj napreduje, zadnje telo igra manjše vlogo v tem procesu.

Eritrocit začne razprševati receptorje za eritropoetin na površini membrane. Eritropoetin aktivira niz medceličnih kaskad transdukcije signala, ki sprva proizvajajo sintezo hemoglobina in povzročijo, da se retikulociti hitreje ravnajo in se sproščajo v obtok.

Umetna ESA

Umetni ESA so razvrščeni v generacije (od prve do tretje), odvisno od datuma, ko so bili ustvarjeni in dani v promet. Strukturno in funkcionalno so podobni eritropoetinu.

ESA prve generacije so znani kot epoetin alfa, beta in delta. Prva dva nastaneta z rekombinacijo iz živalskih celic in ima razpolovni čas v telesu približno 8 ur. Epoetin delta se sintetizira iz človeških celic.

Darbepoetin alfa je ESA druge generacije, proizveden iz celic kitajskega hrčka z uporabo tehnologije, imenovane rekombinantna DNK. Razpolovni čas je več kot trikrat večji kot pri ESR prve generacije. Tako kot epoetini so tudi nekateri visoko uspešni športniki darbepoetin uporabljali kot sredstvo za doping.

Neprekinjeni aktivator receptov eritropoetina ali CERA zaradi njegove kratice v angleščini je generično ime za ESA tretje generacije. Ne poskušajo simulirati strukture in funkcije eritropoetina, ampak delujejo tako, da stimulirajo njegov receptor in tako povečajo njegove učinke.

Njegova razpolovna doba je več tednov namesto ur, kot prejšnja zdravila. Tržno uporabljajo od leta 2008, vendar očitno njegova nedovoljena uporaba v športnih dejavnostih traja dve do tri leta pred njegovo zakonito komercializacijo.

Neučinkovita eritropoeza

Neučinkovita ali neučinkovita eritropoeza se pojavi, kadar so tvorjene rdeče krvne celice pokvarjene in se običajno uničijo pred ali kmalu po tem, ko zapustijo kostni mozeg.

Neučinkovita eritropoeza je lahko posledica napak v sintezi nukleinskih kislin, hemske skupine ali globinov. Te pomanjkljivosti povzročajo različne vrste anemije.

Napake pri sintezi nukleinske kisline

V tem primeru pride do pomanjkanja folne kisline in kobalamina, sinteza DNK je zavirana v jedru celic promotorjev eritrocitov, tako da se ne morejo mitotično deliti. Citoplazma namreč poveča svoj volumen (makrocitoza), ki izvira iz velike celice, imenovane megaloblast.

V teh primerih izvira vrsta anemij, imenovanih megaloblastične anemije, od katerih je najpogostejša perniciozna anemija. Pri tej bolezni ni absorpcije vitamina B12 v tankem črevesju.

Drugi vzroki megaloblastične anemije vključujejo prebavne bolezni, malabsorpcijo, pomanjkanje folne kisline in zaradi nekaterih zdravil.

Simptomi te vrste anemije vključujejo nenormalno bledico, razdražljivost, izgubo apetita, drisko, težko hojo ali mišično oslabelost. Glede na vzrok ga lahko zdravimo z dodatki vitamina ali folne kisline.

Napake v sintezi skupine heme

Neučinkovita eritropoeza zaradi pomanjkanja sinteze železa lahko povzroči dve vrsti anemije; mikrocitna anemija zaradi pomanjkanja železa in sideroblastična anemija.

Mikrocitna anemija je znana kot skupina anemij, za katere so značilne majhne in bledo rdeče krvne celice, imajo lahko različen izvor, vključno s talasemijo in neučinkovito eritropoezo.

Pri sideroblastični anemiji so ravni železa in hemosiderina zelo visoke. Haemosiderin je rumeni pigment, ki izhaja iz hemoglobina in se pojavi, ko so ravni kovine višje od običajnih. Ta vrsta anemije povzroči smrt bazofilcev v rdečem kostnem mozgu in ne pride do sinteze hemoglobina.

Anemija pomanjkanja železa Izvedeno in urejeno iz: Erhabor Osaro (izredni profesor).

Imenuje se sideroblastična anemija, ker se eritrociti razvijejo nenormalno zaradi kopičenja železa v obliki zrnc in dobijo ime sideroblasti. Sideroblastična anemija je lahko prirojena ali je lahko sekundarna in ima različne vzroke.

Okvara v sintezi globina

V tem primeru pride do srpastecelične anemije in beta talasemije. Srpatocelična anemija je znana tudi kot srpastecelična anemija. Nastane z gensko mutacijo, ki vodi med nadomeščanjem glutaminske kisline z valinom med sintezo beta globina.

Zaradi te substitucije se zmanjša afiniteta hemoglobina za kisik in atrofira eritrocit, ki namesto običajne bikokavne oblike diska pridobi srpasto obliko. Bolnik s srpomcelično anemijo je dovzeten za mikroinfarkte in hemolizo.

Talasemija je bolezen, ki jo povzroča neustrezno genetsko kodiranje α- in β-globinov, kar vodi v zgodnjo smrt eritrocita. Obstaja približno sto različnih mutacij, ki lahko povzročijo talasemijo z različnimi stopnjami resnosti.

Reference

1. Eritropoeza. Na Wikipediji. Pridobljeno s strani en.wikipedia.org.
2. JP Labbrozzi (2015). Proizvodnja eritrocitov iz celic CD34 ⁺ iz popkovnične krvi. Doktorska naloga. Avtonomna univerza v Barceloni. Španija.
3. H. Parrales (2018). Fiziologija eritropoeze. Pridobljeno s spletnega mesta cerebromedico.com.
4. Anemija Na Wikipediji. Pridobljeno s strani en.wikipedia.org.
5. Sredstvo za stimulacijo eritropoeze. Na Wikipediji. Pridobljeno s strani en.wikipedia.org.
6. Neučinkovita eritropoeza. Na Wikipediji. Pridobljeno s strani en.wikipedia.org.