PODROČJE SH2: ZNAČILNOSTI, STRUKTURA IN FUNKCIJE - BIOLOGIJA - 2026

SH2 domene (Src homologija 2) je visoko ohranjen protein domena v razvoju in prisotna v več kot 100 različnih proteinov, najbolj znan čemer src onkoproteina, vključeni v proces signalov znotraj celice.

Funkcija domene se veže na fosforilirane tirozinske sekvence na ciljnih proteinih; Ta zveza sproži vrsto signalov, ki uravnavajo izražanje genov. To domeno smo našli tudi v encimu tirozin fosfataza.

SH2 domene običajno najdemo skupaj z drugimi domenami, ki so bile povezane s potmi transdukcije signala. Ena najpogostejših interakcij je povezava z domeno SH2 in SH3, za katero se zdi, da sodeluje pri uravnavanju interakcije z zaporedji, bogatimi s prolinom.

Beljakovine lahko vsebujejo posamezno domeno SH2 ali več kot eno, kar velja za protein GAP in p85 podenoto fosfoinozitol 3-kinaz.

Farmacevtska industrija je področje SH2 na široko preučevala z namenom ustvarjanja zdravil za boj proti boleznim, kot so rak, alergije, avtoimunske bolezni, astma, AIDS, osteoporoza.

značilnosti

SH2 domeno sestavlja približno 100 aminokislin, povezanih v katalitične domene. Najbolj očiten primer so encimi tirozin kinaze, ki so odgovorni za kataliziranje prenosa fosfatne skupine iz ATP v aminokislinske tirozinske ostanke.

Nadalje so poročali o SH2 domenah v nekatalitičnih domenah, kot so crk, grb2 / sem5 in nck.

SH2 domene so prisotne v višjih evkariotih in domnevajo, da se pojavljajo tudi v kvasovkah. V zvezi z bakterijami so v Escherichia coli poročali o modulu, ki spominja na domene SH2.

Src protein je prva odkrita tirozin kinaza, ki ob mutiranju verjetno sodeluje pri uravnavanju aktivnosti kinaze in tudi pri pospeševanju interakcij teh beljakovin z drugimi sestavnimi deli znotraj celice.

Po odkritju domen v scr proteinu smo domeno SH2 identificirali v velikem številu zelo raznolikih beljakovin, vključno s proteinskimi tirozin kinazami in transkripcijskimi faktorji.

Struktura

Strukturo domene SH2 smo razkrili z uporabo tehnik, kot so rentgenska difrakcija, kristalografija in NMR (jedrska magnetna resonanca), pri čemer smo našli skupne vzorce v sekundarni strukturi preučenih domen SH2.

Domena SH2 ima pet zelo ohranjenih motivov. Generična domena je sestavljena iz jedernih β listov z majhnimi sosednjimi deli antiparalnih β listov, ki jih obdajajo dve α vijačnici.

Ostanki aminokislin na eni strani lista in na območju NA-konca αA sodelujejo pri usklajevanju vezave peptidov. Vendar pa so ostale lastnosti proteinov med različnimi preučenimi domenami precej različne.

Na koncu ogljikovega terminala se na tretjem mestu nahaja ostanek izolevcina in tvori hidrofobni žep na površini domene SH2.

Pomembna značilnost je obstoj dveh regij, od katerih ima vsaka določeno funkcijo. Območje med prvo α vijačnico in β listom je mesto za prepoznavanje fosfotirozina.

Prav tako območje med β ploskvijo in α vijačnico terminalnega ogljika tvori območje, odgovorno za interakcijo s končnimi ostanki ogljika fosfotirozina.

Lastnosti

Funkcija domene SH2 je prepoznavanje stanja fosforilacije v ostankih aminokislin tirozina. Ta pojav je ključnega pomena pri pretvorbi signala, ko molekulo, ki se nahaja zunaj celice, prepozna receptor na membrani in jo predela znotraj celice.

Transdukcija signala je izjemno pomemben regulativni dogodek, v katerem se celica odziva na spremembe v zunajtelesnem okolju. Do tega procesa pride zaradi transdukcije zunanjih signalov, ki jih vsebujejo nekateri molekularni glasniki skozi njegovo membrano.

Fosforilacija tirozina vodi do zaporednega aktiviranja interakcij beljakovin in beljakovin, kar ima za posledico spremembo izražanja genov ali spremembo celičnega odziva.

Beljakovine, ki vsebujejo domene SH2, so vključene v regulativne poti, povezane z bistvenimi celičnimi procesi, kot so preureditev citoskeletov, homeostaza, imunski odziv in razvoj.

Evolucija

Poročali so o prisotnosti domene SH2 v primitivnem enoceličnem organizmu Monosiga brevicollis. Domneva se, da se ta domena razvija kot invariantna signalna enota z začetkom fosforilacije tirozina.

Špekulirajo, da je ureditev domene služila usmerjanju kinaz na njihove podlage. Tako so s povečanjem kompleksnosti v organizmih domene SH2 med evolucijo pridobile nove funkcije, kot je alosterična regulacija katalitične domene kinaz.

Klinične posledice

X-vezana limfoproliferativna

Za nekatere mutirane domene SH2 je bilo ugotovljeno, da povzročajo bolezen. Mutacije v domeni SH2 v SAP povzročajo X-povezano limfoproliferativno bolezen, ki povzroči veliko povečanje občutljivosti na nekatere viruse in s tem nenadzorovano širjenje celic B.

Do širjenja pride, ker mutacija domen SH2 povzroči okvare v signalnih poteh med celicami B in T, kar vodi do virusnih okužb in nenadzorovane rasti celic B. Ta bolezen ima visoko stopnjo smrtnosti.

X-vezana agammaglobulinemija

Podobno so oporne mutacije v SH2 domeni Bruton-ove proteinske kinaze odgovorne za stanje, imenovano agammaglobulinemia.

To stanje je povezano s kromosomom X, za katerega je značilno pomanjkanje celic B in dramatično zmanjšanje koncentracije imunoglobulina.

Noonanov sindrom

Končno so mutacije v N-terminalnem območju domene SH2 v beljakovinski tirozin fosfatazi 2 vzrok Noonanovega sindroma.

Za to patologijo so značilne predvsem srčne bolezni, kratek stavek zaradi počasnejše rasti in nepravilnosti obraza in okostja. Poleg tega lahko stanje v četrtini proučenih primerov predstavlja duševno in psihomotorno zaostalost.

Reference

1. Berg, JM, Stryer, L., & Tymoczko, JL (2007). Biokemija. Sem obrnil.
2. Filippakopoulos, P., Müller, S., & Knapp, S. (2009). SH2 domene: modulatorji aktivnosti nereceptorskih tirozin kinaz. Trenutno mnenje o strukturni biologiji, 19 (6), 643–649.
3. Kurochkina, N. (ur.). (2015). Sh Domene: Struktura, mehanizmi in aplikacije. Springer.
4. Sawyer, TK (1998). Src homologija - 2 domeni: struktura, mehanizmi in odkrivanje drog. Peptid Science, 47 (3), 243–261.
5. Schlessinger, J. (1994). SH2 / SH3 signalni proteini. Trenutno mnenje o genetiki in razvoju, 4 (1), 25–30.