p53 je protein promotorja apoptoze, ki deluje kot senzor celičnega stresa kot odgovor na hiperproliferativne signale, poškodbe DNK, hipoksijo, skrajšanje telomera in druge.
Njegov gen je bil sprva opisan kot onkogen, povezan z različnimi vrstami raka. Zdaj je znano, da ima sposobnost zatiranja tumorja, a da je ključnega pomena tudi za preživetje celic, vključno z rakavimi celicami.
Struktura proteina p53 (Vir: Protein Data Bank. David Goodsell. Via Wikimedia Commons)
Ima sposobnost zaustaviti celični cikel, kar omogoča, da se celica prilagodi in preživi patološko škodo, v primeru nepovratne škode pa lahko sproži celični samomor z apoptozo ali "staroscenco", ki ustavi delitev celice.
Protein p53 lahko pozitivno ali negativno uravnava različne celične procese, pri čemer vzdržuje homeostazo v standardnih pogojih.
P53, naveden kot transkripcijski faktor, deluje z regulacijo transkripcije gena, ki kodira ciklinno odvisno kinazo p21, ki je odgovoren za uravnavanje vstopa v celični cikel.
V normalnih pogojih imajo celice nizko raven p53, saj ta, preden se aktivira, vzajemno deluje s proteinom MDM2, ki deluje kot ubikvitin ligaza in jo označuje za razgradnjo v proteasome.
Na splošno stres zaradi poškodbe DNA povzroči povečano fosforilacijo p53, kar zmanjša vezavo proteina MDM2. To vodi do povečanja koncentracije p53, kar mu omogoča, da deluje kot transkripcijski faktor.
P53 se veže na DNA, da izvaja svojo funkcijo transkripcijskega faktorja, zavira ali spodbuja prepisovanje genov. Vsa mesta DNA, na katera se protein veže, se nahajajo v 5 'območju konsenzusnih zaporedij.
Struktura
Strukturo proteina p53 lahko razdelimo na 3 regije:
(1) amino terminus, ki ima območje aktivacije transkripcije; Tam se nahajajo 4 od 6 znanih mest fosforilacije za regulacijo beljakovin.
(2) Osrednje območje, ki vsebuje bloke zelo ohranjenih sekvenc, kjer se nahaja večina onkogenih mutacij.
To območje je potrebno za specifično vezavo p53 na DNA zaporedje, opazili pa smo tudi, da obstajajo tudi vezna mesta za kovinske ione, za katere se zdi, da ohranjajo konformacijsko ureditev proteina.
(3) karboksilni konec, ki vsebuje zaporedja oligomerizacije in jedrske lokalizacije; na tem koncu se nahajata še dve mesti fosforilacije. To regijo so znanstveniki opisali kot najbolj zapleteno p53.
Karboksilni termin p53 vsebuje območje, ki negativno uravnava specifično sposobnost vezave p53 na DNA.
Znotraj proteina p53 je pet domen, ki jih ohranjamo od dvoživk do primatov; ena se nahaja na koncu amino terminala, druga pa v osrednjem območju.
Lastnosti
Za protein p53 sta bili ugotovljeni dve možni funkciji; prvi v spodbujanju diferenciacije celic in drugi kot genska kontrolna točka za zaustavitev celičnega cikla kot odgovor na škodo, ki jo povzroči DNK.
Protein p53 inducira v B limfocitih diferenciacijo od zgodnje do napredne stopnje, sodeluje pri ureditvi glavnega kompleksa histokompatibilnosti.
p53 najdemo v visokih ravneh v testisnih seminifernih tubulih, zlasti v tistih celicah v pahitenskem stadiju mejoze, kjer se celična transkripcija celic ustavi.
V oocitih in zgodnjih zarodkih zdravila Xenopus Iaevis so tudi visoke koncentracije proteina p53, kar kaže na to, da ima lahko ključno vlogo pri zgodnjem razvoju zarodkov.
Poskusi, izvedeni z gensko spremenjenimi mišmi, pri katerih je bil izbrisan gen beljakovin p53, kažejo, da njegova ekspresija ni bistvena za zgodnje faze embriogeneze, vendar ima pomembno vlogo pri razvoju miši.
P53 se aktivira s poškodbo DNK, ki jo povzroči veliko obsevanje z UV svetlobo, ionizirajoče sevanje, mitomicin C, etopozid, vnos DNK restrikcij v celična jedra in celo s transfekcijo DNK in situ.
Celični cikel
Če poškodbe DNK ne popravimo pred replikativno sintezo ali mitozo, lahko pride do širjenja mutagenih lezij. p53 igra temeljno vlogo kot detektor poškodb v genomu in varuh faze G1 v celičnem ciklu.
Protein p53 nadzira napredovanje celičnega cikla predvsem z aktiviranjem 3 genov: AT, p53 in GADD45. To so del poti transdukcije signala, ki povzroči zaustavitev celičnega cikla po poškodbi DNK.
Protein p53 tudi stimulira transkripcijo gena p21, ki se veže in zavira komplekse G1 / S-Cdk, E / CDK2, S-Cdk in ciklin D, kar ima za posledico hipofosforilacijo pRb (retinoblastoma protein ) in s tem zaustavitev celičnega cikla.
Protein p53 sodeluje pri indukciji transkripcije p21Waf1, kar ima za posledico zaustavitev celičnega cikla v G1. Prav tako lahko prispeva k zaustavitvi cikla G2, tako da sproži transkripcijo GADD45, p21, 14-3-3 in zatira transkripcijo ciklina B.
Biokemične poti, ki sodelujejo pri zaustavitvi G2 faze celičnega cikla, ureja CdC2, ki ima štiri transkripcijske cilje: p53, GADD45, p21 in 14-3-3.
Vstop v mitozo ureja tudi p53, saj ta protein negativno uravnava ekspresijo gena ciklin B1 in gena Cdc2. Združenje obeh je potrebno za vstop v mitozo, verjamejo, da se to zgodi, da celice ne uidejo začetni blokadi.
Drug p53 odvisen mehanizem je vezava med p21 in proliferacijskim celičnim jedrskim antigenom (PCNA), ki je glavna dopolnilna podenota replikativne DNA polimeraze, ki je potrebna za sintezo in popravilo DNK.
Bolezni
Protein p53 so med drugim razvrstili med "varuha genoma", "zvezdo smrti", "dobrega policaja, slabega policaja", "akrobata za tumoregenezo", saj opravlja pomembne funkcije tako pri patologijah kot pri raku .
Rakaste celice so na splošno motene, njihovo preživetje in širjenje pa sta odvisna od sprememb na poteh, ki jih nadzoruje p53.
Najpogostejše spremembe, opažene pri človeških tumorjih, so v domeni, ki veže DNA, p53, ki moti njegovo sposobnost, da deluje kot transkripcijski dejavnik.
Molekularne in imunohistokemijske analize bolnic z rakom dojk so pokazale, da je v citoplazmi tumorskih celic oddaljeno kopičenje proteina p53 daleč od običajne lokacije (jedra), kar kaže na neko vrsto funkcionalne / konformacijske inaktivacije tumorja. beljakovine.
Pri večini tumorjev, zlasti sarkomih, je opaziti nenormalno kopičenje beljakovin MDM2, ki ureja p53.
Virusni protein E6, izražen s HPV, se specifično veže na protein p53 in povzroči njegovo razgradnjo.
Za raziskovalce ostaja protein p53 paradigma, saj večina točkovnih mutacij vodi v sintezo stabilnega, vendar "neaktivnega" proteina v jedru tumorskih celic.
Li-Fraumenijev sindrom
Kot rečeno, ima protein p53 odločilno vlogo pri razvoju več razredov raka, družine pacientov s sindromom Li-Fraumeni pa so nagnjene k mnogim od njih.
Li-Fraumenijev sindrom je bil prvič opisan leta 1969. Gre za dedno genetsko stanje, katerega osnovni mehanizem je povezan z različnimi mutacijami zarodnih linij v genu p53, kar na koncu privede do različnih vrst raka pri ljudeh.
V začetku so veljale, da so te mutacije odgovorne za kostne tumorje in sarkom mehkih tkiv, pa tudi za predmenopavzni karcinom dojke, možganske tumorje, neokortikalne karcinome in levkemije; vse pri bolnikih različnih starosti, od mladoletnikov do odraslih.
Trenutno številne študije kažejo, da so te mutacije med drugim tudi vzrok za melanom, želodčne in pljučne tumorje, karcinom trebušne slinavke.
Reference
- Aylon, Y., in Oren, M. (2016). Paradoks p53: Kaj, kako in zakaj? Perspektive hladnega pomladnega pristana v medicini, 1–15.
- Chen, J. (2016). Zaustavitev celičnega cikla in apoptotična funkcija p53 pri iniciaciji in napredovanju tumorjev. Perspektive hladnega pomladnega pristana v medicini, 1–16.
- Hainaut, P., & Wiman, K. (2005). 25 let raziskav p53 (1. izd.). New York: Springer.
- Kuerbitz, SJ, Plunkett, BS, Walsh, W. V, & Kastan, MB (1992). Divji tip p53 je določitev kontrolne točke celičnega cikla po obsevanju. Natl. Acad. Sci., 89 (avgust), 7491–7495.
- Levine, AJ, in Berger, SL (2017). Medsebojni vpliv epigenetskih sprememb in proteina p53 v matičnih celicah. Geni in razvoj, 31, 1195–1201.
- Prives, C., & Hall, P. (1999). Pot P53. Journal of Pathology, 187, 112–126.
- Prives, C., & Manfredi, J. (1993). Protein supresorja p53: pregled sestanka. Geni in razvoj, 7, 529–534.
- Varley, JM (2003). Mutacije Germline TP53 in sindrom Li-Fraumeni. Človeška mutacija, 320, 313-320.
- Wang, X., Simpson, ER, & Brown, KA (2015). p53: Zaščita pred rastjo tumorjev, ki presega učinke na celični cikel in apoptozo. Raziskave raka, 75 (23), 5001–5007.