NK CELICE: ZNAČILNOSTI, FUNKCIJE, VRSTE, VREDNOSTI - BIOLOGIJA - 2025

Za celice NK (iz angleške N atural K Iller celic), naravne celice ubijalke ali naravnih cytocidal celice, so vrsta limfocitov efektor sodeluje pri odzivih naravnega imunskega sistema ali nespecifičen.

Te celice so bile odkrite pred več kot 40 leti in nekateri avtorji jih opisujejo kot "granulirane limfocite", ki za razliko od T in B limfocitov sodelujejo v prirojenem imunskem odzivu in v svojih zarodnih linijah ne doživljajo procesov genske preureditve.

Fotografija človeške naravne morilske celice (Vir: NIAID prek Wikimedia Commons)

Ker ne izražajo skupnih markerjev za druga dva razreda limfocitov, so NK celice sprva imenovali "nične celice." Vendar pa so nadaljnje študije pokazale, da gre za limfocite z velikimi granulociti.

Te celice so sposobne nadzorovati različne vrste tumorjev in mikrobnih okužb z omejevanjem njihovega širjenja in poškodb tkiv. Poleg tega lahko lizirajo različne vrste celic brez definirane antigene stimulacije.

NK celice so izredno pomembne celice v prvi obrambni liniji pred patogeni, kar je dokazano s študijami, da lahko človek s pomanjkanjem NK celic v otroštvu trpi smrtonosne okužbe.

značilnosti

Delovanje naravne celice morilca, odnos do bolezni in lokacije v človeškem telesu. Vir: Nacionalni inštitut za alergije in nalezljive bolezni (NIAID) CC BY-SA 2.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/2.0)

NK celice najdemo v nižjem deležu kot kateri koli od drugih dveh razredov limfocitov (predstavljajo od 2 do 10% limfocitov v obtoku), in ker spadajo v prirojeni obrambni sistem, se domneva, da so bile med prvimi vpleteni celični elementi. pri zaščiti večceličnih organizmov.

Tako kot T limfociti in B limfociti so tudi NK celice del hematopoetskih sistemov sesalcev in izvirajo iz hematopoetskih celic, ki izvirajo iz rodu, ki izražajo membranske markerje CD34 +, ki so znani tudi kot celice HPC.

Medtem ko je znano, da T limfociti dozorijo v timusu in B limfociti dozorijo v kostnem mozgu, poskusi določitve celotne razvojne poti NK iz predhodnikov HPC niso bili povsem uspešni; znano je le, da so timusi neodvisni.

NK celice izražajo adhezijske molekule na svoji membranski površini, znani kot CD2, LFA-1, NCAM ali CD56. Izražajo tudi receptorje z nizko afiniteto za konstantni del (Fc) imunoglobulina IgG, ki se skupaj imenuje FcγRIIIA ali CD16.

Citosolne komponente

Notranjost naravne citocidne celice je napolnjena z velikimi citosolnimi granulami, ki so napolnjene s perforinom, grancimi in proteoglikanom.

Perforini so pore tvorijo beljakovine, ki "prebijejo" plazemsko membrano celic, ki jih napadajo NK. Granzimi pa so serinske proteaze, ki skozi pore, ki jih tvorijo perforini, razgradijo celice in razgradijo znotrajcelične beljakovine.

Kombinirano delovanje perforinov in grancimov povzroči zaustavitev proizvodnje virusnih ali bakterijskih beljakovin ter apoptozo ali programirano celično smrt okužene celice.

Lastnosti

Barvni elektronski mikrograf naravne morilske celice človeškega darovalca. Vir: Nacionalni inštitut za alergije in nalezljive bolezni (NIAID) CC BY-SA 2.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/2.0)

Naravne celice ubijalke delujejo pri izločanju "tarčnih" ali "ciljnih" celic na naraven način, torej spontano in brez veliko specifičnosti, saj ne zahtevajo nobene vrste antigenih primorov.

Ena najpomembnejših funkcij te skupine celic je njena sposobnost ubijanja tumorskih celic, zlasti tistih, ki spadajo v hematopoetske rodove, pa tudi celic, ki jih napadajo različne vrste virusov in / ali bakterij.

Njegovo delovanje močno spodbujajo dejavniki, kot sta IFN-α in β interferoni, pa tudi interlevkin IL-12.

Zahvaljujoč dejstvu, da te celice proizvajajo nekatere pomembne citokine za imunski sistem, NK sodelujejo pri imunski uravnavanju, tako v prirojenem kot v prilagodljivem ali specifičnem sistemu.

Na primer, proizvodnja interferonske gama (IFN-γ) v NK-celicah lahko moti udeležbo makrofagov v prirojeni imunosti, saj ta molekula moti fagocitne in mikrobicidne aktivnosti.

Hkrati lahko IFN-γ, proizveden z naravnimi citocidi, spremeni zavezo celotnih populacij pomagajočih T celic, saj IFN-γ zavira tudi širitev in razvoj ene populacije glede na drugo.

NK celice predstavljajo prvo obrambno linijo med virusnimi okužbami, saj nadzorujejo razmnoževanje virusov, medtem ko se citotoksične T celice aktivirajo, razmnožijo in diferencirajo, kar lahko traja več kot 6 dni.

Vrste

Populacije NK celic so precej heterogene, tako fenotipsko, funkcionalno kot anatomsko. Poleg tega so njegove značilnosti odvisne od vrste organizma, ki se preučuje.

Pri glodalcih

V modelu mišje mišje miške so opisani trije različni naravni citocidni celici, ki se med seboj razlikujejo po izražanju markerjev CD11b in CD27. V tem smislu so celice CD11bdullCD27 +, CD11b + CD27 + in CD11b + CD27dull.

Nadkrivek "dolgočasen" se nanaša na "izklopljen" ali "neaktiven" in se v tem primeru uporablja za opis stanja dolgočasnosti na površini mišjih celic.

Celice CD11bdullCD27 + se razlikujejo od predhodnika dvojnega pozitivnega tipa (CD11b + CD27 +), kar posledično povzroči zrelejši tip NK celic pri glodalcih: CD11b + CD27dull.

Za dvojne pozitivne črte in linije CD11b + CD27dull je značilno, da izločajo njihove ciljne celice in izločajo citokin, znan kot interferon (INF-γ). Vendar so slednji v nečem, kar imenujemo "replikativno staranje".

Tri vrste NK celic so razporejene v različnih tkivih. Celice CD11bdullCD27 + so večinoma v bezgavkah in kostnem mozgu. Celice CD11b + CD27dull so obilne v krvi, vranici, pljučih in jetrih; medtem ko imajo dvojne pozitivne celice bolj homogeno ali sistemsko porazdelitev.

Pri ljudeh

NK celice pri ljudeh so razvrščene tudi glede na površinske označevalce, ki jih izražajo, vendar se v tem primeru razlikujejo po prisotnosti markerjev CD56dim in CD56bright. Nadpisi "dim" in "svetlo" se nanašajo na "temno" in "svetlo".

Razlike med temi celicami so v lastnostih "ciljanega iskanja" vsake od njih, ki jih daje prisotnost enega ali drugega markerja.

V periferni krvi in ​​vranici ljudi je glavni tip NK celice znan kot CD56dimCD16 +, ki ponavadi izražajo porfirinski protein in so citotoksični. Prav tako proizvajajo IFN-γ kot rezultat interakcije s tumorskimi celicami v in vitro pogojih.

CD56brightCD16- celice najdemo v bezgavkah in tonzilah, ki namesto da proizvajajo porfirin izločajo citokin IFN-γ kot odgovor na stimulacijo interlevkinov IL-12, IL-15 in IL-18.

Pri ljudeh in glodalcih naj bi bile tonzile in drugi sekundarni limfoidni organi mesta proizvodnje in zorenja večine NK celic.

Nekatere študije kažejo, da obstaja nekaj podobnosti med človeškimi celicami CD56bright in celicami glodavca CD11 glede na anatomsko lego, fenotipske značilnosti, vsebnost citosola perforina, proliferativni potencial in površinsko izražanje interlevkina IL-7R.

Normalne vrednosti

Te imajo precej kratek razpolovni čas (približno 2 tedna) in verjame se, da je pri odraslem človeku v obtoku približno 2 trilijona celic. Obstajajo v krvi, vranici in drugih limfoidnih in ne-limfoidnih tkivih.

Študije kažejo, da je normalna koncentracija pri odraslih moških in ženskah približno 200 do 600 celic na mikroliter testirane krvi.

Aktivacija in zorenje

Ubijanje rakavih celic s celicami NK (Vir: Xu Y, Zhou S, Lam YW, Pang SW prek Wikimedia Commons)

Intenzivnost in kakovost citotoksičnih odzivov NK-celic je odvisna od mikrookolišča, ki ga tvorijo citokini, in od interakcije z drugimi celicami imunskega sistema, zlasti s T-celicami, dendritičnimi celicami in makrofagi.

Med aktivirajočimi citokini NK celic sodijo interlevkini, natančneje IL-12, IL-18 in IL-15; kot tudi interferon tipa I (IFN-I). Interferon in interlevkini so močni aktivatorji efektorske funkcije NK.

Interlevkin IL-2 sodeluje tudi pri pospeševanju proliferacije, citotoksičnosti in izločanja citokinov s pomočjo NK-celic.

IL-15 je ključnega pomena za razlikovanje NK, medtem ko sta IL-2 in IL-18 bistvena za poznejše zorenje takšnih celic.

Postopek aktivacije

Naravne citocidne celice se aktivirajo zahvaljujoč prepoznavanju samskih molekul (postopek, ki je v angleščini znan kot "prepoznavanje samolepilnih molekul"), ki se konstitutivno izražajo v stanju dinamičnega ravnovesja.

V svojih membranah te celice izražajo različne člane družine površinskih beljakovin, ki vsebujejo dve ali tri imunoglobulinske podobne domene v svojih zunajceličnih delih in motive, podobne aktivacijskim domenom imunoreceptorjev prek tirozina v njihovem znotrajceličnem območju.

Vsaka NK celica lahko izraža enega ali več teh receptorskih proteinov, vsak receptor pa je sposoben prepoznati specifično obliko molekule histokompatibilnosti večjega razreda I (MHC-I).

Prepoznavanje med to molekulo in receptorjem na površini naravnih citocidnih celic vodi v nastanek kompleksa z obilnimi peptidi, pridobljenimi iz "samo" proteinov.

Receptorji so večinoma inhibitorni proteini, ki aktivirajo tirozin fosfatazo, ki preprečuje celici, da bi oddajala normalne odzive.

Mehanizem delovanja

Izločanje ali smrt, ki jo posredujejo naravne celice ubijalke, je podobno tistemu, ki se pojavi med citolitičnim delovanjem limfocitov CD8 T (citotoksičnih), čeprav je razlika v tem, da so NK konstitutivni citotoksični, torej jih ni treba aktivirati prej.

Aktivni NK izražajo FasL ligand in tako povzročijo smrt ciljnih celic, ki z relativno lahkoto izražajo Fas protein na svoji površini.

Po nastanku celotnega FasL / Fas pride do procesa, znanega kot "degranulacija", ki se konča s sproščanjem porfirina in grancimov na medceličnih kontaktnih mestih.

Ubijanje rakavih celic s celicami NK (Vir: Xu Y, Zhou S, Lam YW, Pang SW prek Wikimedia Commons)

Kljub omenjenim podobnostim se NK razlikujejo od citotoksičnih T celično posredovanih mehanizmov po tem, da prepoznavanje njihovih ciljnih celic ni odvisno od beljakovin glavnega kompleksa histokompatibilnosti.

Druga razlika je v tem, da NK celice nimajo sistema "imunskega spomina", kar dokazuje dejstvo, da se njihova aktivnost po drugi izpostavljenosti njihovim ciljnim celicam ne poveča.

Razlikovanje med zdravimi in okuženimi celicami

Naravni citocidi razlikujejo med zdravo in okuženo ali tumorsko (rakavo) celico zahvaljujoč ravnovesju aktivirajočih in zavirajočih signalov, ki jih prepoznajo specifični površinski receptorji.

Ti receptorji so dve vrsti: lektinski tip (beljakovine, ki vežejo ogljikove hidrate in druge beljakovine) in imunoglobulinski tip (podobno kot konstantno območje imunoglobulinov).

V zadnji skupini so prepoznani imunoglobulini podobni receptorji (KIR), ki so sposobni prepoznati in vezati specifične oblike beljakovin v glavnem kompleksu histokompatibilnosti razreda I (HLA- B ali HLA-C).

Pomembno je opozoriti, da NK ne "napadajo" celice, ki izražajo normalno raven molekul razreda MHC razreda I, ampak ubijajo celice, ki izražajo tuje molekule tega tipa ali tiste, ki nimajo omenjenih markerjev (kar je značilno za tumorske celice in okuženi z virusi).

Markerji

NK izražajo nekatere običajne membranske označevalce za monocite in granulocite ter druge značilne za T-limfocite.

Na drugi strani naravni citocidi izražajo različne skupine površinskih markerjev, vendar še ni jasno, ali heterogenost kaže na celične subpopulacije ali stadije med njihovo aktivacijo ali zorenjem.

Nekaj ​​primerov markerjev NK celic je:

CD7, CD2 in CD5

NK celice izhajajo iz istega starša, ki povzroča celice T. Ta matična celica ponavadi izrazi markerje CD7, CD2 in občasno CD5.

CD2 je molekularni protein 50 kDa, ki je prisoten tudi v celicah T. Poznan je kot molekula površinske adhezije in sodeluje pri aktivaciji T celic.

CD5 je običajno prisoten na T celicah in nekaterih celicah celic B. Je označevalec 67 kDa in ima tudi adhezivne funkcije.

Označevalec CD7 je značilen za hematopoetske matične celice in ga najdemo tudi v nekaterih subpopulacijah T celic, ima molekulsko maso 40 kDa in deluje pri transdukciji signala.

CD11b

Ta receptor se deli med NK, monociti in granulociti. Ima molekulsko maso 165 kDa in se lahko poveže z drugimi površinskimi markerji. Njegove glavne funkcije so adhezivne, zlasti med fagocitozo ali opsonizacijo.

CD16

Gre za 50-70 kDa receptor, ki je vezan na transmembransko fosfatidil inozitolsko molekulo. Sodeluje pri aktivaciji naravnih celic morilcev, najdemo pa ga tudi v granulocitih in makrofagih.

Deluje tudi kot receptor za konstantno območje gama verige nekaterih protiteles.

CD27

Najdemo ga v večini limfocitov T in je homodimer s peptidno verigo 55 kDa. Zdi se, da je član družine receptorjev faktorjev tumorske nekroze (TNF-R) in sodeluje tudi pri so-stimulaciji T celic.

CD56

Ta receptor je edinstven za NK celice in je sestavljen iz 135 in 220 kDa verig. Sodeluje pri "homotipskem" oprijemu teh celic.

Reference

1. Abbas, A., Lichtman, A., & Pober, J. (1999). Celična in molekularna imunologija (3. izd.). Madrid: McGraw-Hill.
2. Burmester, G., in Pezzutto, A. (2003). Barvni atlas imunologije S prispevki avtorja. New York, ZDA: Thieme.
3. Caligiuri, MA (2008). Človeške naravne morilne celice. Kri, 112, 461–469.
4. Kindt, T., Goldsby, R., in Osborne, B. (2007). Kubyjeva imunologija (6. izd.). Mehika DF: McGraw-Hill Interamericana iz Španije.
5. Mandal, A., & Viswanathan, C. (2015). Naravne celice ubijalke: V zdravju in bolezni. Hematol Oncol matične celice Ther, 1–9.
6. Vivier, E., Tomasello, E., Baratin, M., Walzer, T., & Ugolini, S. (2008). Funkcije naravnih celic morilcev. Nature Immunology, 9 (5), 503–510.
7. Vivier, E., Zitvogel, L., Lanier, LL, Yokoyama, WM, & Ugolini, S. (2011). Prirojena ali prilagodljiva imuniteta? Primer naravnih celic morilcev. Znanost, 331, 44–49.