V nitrofurani so spojine z antimikrobnim sintetičnim širokega spektra. Te se pogosto uporabljajo za zatiranje bakterijskih okužb pri živalih, vzrejenih zaradi komercialnih interesov.
Trenutno je strog nadzor nad njihovo uporabo, saj je bilo dokazano, da so potencialno rakotvorne in mutagene za DNK v človeških celicah.
Grafični diagram kemičnega okostja nitrofurala, antibakterijske spojine (Vir: Cepivo prek Wikimedia Commons)
Njegova uporaba kot preventivno in terapevtsko zdravljenje pri živalih, vzrejenih za proizvodnjo hrane in uživanje mesa, je celo prepovedana. Evropska unija nadzoruje in preverja prisotnost antibiotikov na osnovi nitrofurana v mesu, ribah, kozicah, mleku in jajcih.
Prva poročila o protibakterijskem delovanju nitrofuranov in njihovih derivatov segajo v štirideseta leta prejšnjega stoletja. Bilo je leta 1944, ko so jih zaradi protimikrobnega delovanja začeli intenzivno uporabljati pri pripravi mil, topikov, deodorantov, antiseptikov itd.
Čeprav je o nitrofuranih in njihovih derivatih napisana velika količina literature, je malo znanega o mehanizmu delovanja teh spojin, čeprav se je pokazalo, da so presnovki nitrofuranov bolj strupeni od prvotnih spojin. .
Značilnosti nitrofuranov
Za te spojine je značilen heterociklični obroč, sestavljen iz štirih atomov ogljika in enega kisika; substituenti so azometinska skupina (-CH = N-), ki je vezana na ogljik 2, in nitro skupina (NO2), ki je vezana na ogljik 5.
Dodd in Stillmanl sta leta 1944 s testiranjem 42 derivatov furana ugotovila, da nitrofurazon (prvi nitrofuran) vsebuje stransko verigo azometinsko skupino (-CH = N-), zato se je ta spojina izkazala za zelo učinkovito kot protimikrobno kemikalijo, če se uporablja v aktualna.
Poleg tega sta Dodd in Stillmanl trdila, da nobene spojine nitrofurana ni bilo v naravi. Danes je tako še naprej, vsi nitrofurani se sintetično sintetizirajo v laboratoriju.
Nitrofurani so bili prvotno opredeljeni kot kemoterapevtske spojine, saj so nadzirali bakterijske okužbe in očitno niso "škodovali" pacientu, ki jih je zaužil.
Med letoma 1944 in 1960 je bilo sintetiziranih in preučenih več kot 450 spojin, podobnih nitrofurazonu, da se ugotovijo njihove protimikrobne lastnosti, trenutno pa jih komercialno uporabljamo le šest, to so:
- Nitrofurazon
- Nifuroksim
- Guanofuracinijev klorid
- Nitrofurantoin
- Furazolidona
- Panazona
Večina teh spojin je v vodi slabo topna, nekatere pa so topne le v kislih raztopinah, in sicer s tvorbo soli. Vendar so vsi dobro topni v polietilen glikolih in v dimetilformamidu.
Akcijski mehanizmi
Način delovanja nitrofuranov znotraj organizmov trenutno ni dobro razumljen, čeprav se domneva, da je njihov mehanizem delovanja povezan z razpadom nitrofuranskega obroča.
To razgradi in loči znotraj zdravljenih posameznikov. Razvejane nitro skupine potujejo skozi krvni obtok in se skozi kovalentne vezi v tkivih in celičnih stenah vgradijo bakterije, glive in drugi povzročitelji bolezni.
Ker se te spojine po zaužitju hitro presnavljajo v telesu, tvorijo presnovke, ki se vežejo na tkivne proteine in ustvarjajo nestabilnost in šibkost v strukturi notranjih tkiv bolnika in patogena.
Grafični diagram kemičnega okostja nifuratela, protiglivične spojine (Vir: Cepljenje cepiva Via Wkimedia Commons)
Spojine in različni derivati nitrofuranov kažejo različno učinkovitost pri vsaki vrsti bakterij, protozojev in gliv. Vendar v nizkih koncentracijah večina nitrofuranov deluje kot bakteriostatične spojine.
Kljub temu da so bakteriostatične, ko spojine nanesemo v nekoliko višjih koncentracijah, postanejo baktericidne. Nekatere so celo baktericidne v minimalnih zaviralnih koncentracijah.
Nitrofurani lahko prenašajo ostanke na sekundarne vrste, kar je bilo dokazano z naslednjim poskusom:
Prašičje meso je bilo obdelano z nitrofurani z ogljikom 14 (C14). Skupina podgan je bila nato hranjena s takim mesom, nato pa je bilo ugotovljeno, da je bilo približno 41% celotne količine nitrofuranov, ki so bili označeni in dani mesu, znotraj podgan.
Razvrstitev
Nitrofurane običajno uvrščamo v dva razreda: razred A in razred B.
Razred A obsega enostavnejše nitrofurane, ki jih predstavlja "formula I", kjer so R skupine alkilna, acilna, hidroksialkilna ali karboksilna skupina, skupaj z estri in nekaterimi derivati.
Nekatere spojine razreda A ali "formule I" so: nitrofuraldehidi in njihovi diacetati, metilnitrofuril keton, nitrosilvan (5-nitro-2-metilfuran), nitrofurfurilni alkohol in njegovi estri ter druge spojine s podobno strukturo.
V razredu B so razvrščeni derivati navadnih karbonil, kot so polkarbazon, oksim in bolj zapleteni analogi, ki so bili do sedaj pripravljeni v laboratorijih. Te spojine imenujemo "formula II".
Oba razreda imata izrazito protimikrobno aktivnost in vitro, vendar imajo nekateri pripadniki razreda B boljše in vivo delovanje kot katere koli spojine iz razreda A.
Presnovki nitrofurana
Farmakološka uporaba nitrofuranov je prepovedala Evropska unija, saj kljub dejstvu, da nitrofurani in njihovi derivati s presnovo bolnikov hitro asimilirajo, ustvarijo vrsto stabilnih presnovkov, ki se vežejo na tkiva in so potencialno strupeno.
Ti presnovki se zlahka sprostijo zaradi topnosti nitrofuranov pri kislih pH.
Tako kisla hidroliza, ki se pojavi v želodcu živali in bolnikov, zdravljenih z nitrofurani, ustvari veliko reaktivnih presnovkov, ki se lahko kovalentno vežejo na tkivne makromolekule, kot so beljakovine, lipidi.
Ti presnovki imajo pri vseh živalih, ki proizvajajo hrano, zelo dolgo razpolovno dobo. Ko jih zaužijemo kot hrano, se lahko ti presnovki sprostijo ali, če tega ne storijo, njihovi stranski verigi.
Trenutno se izvajajo strogi testi na živilih živalskega izvora z visoko učinkovito tekočinsko kromatografijo (ime izvira iz angleške visokozmogljive tekoče kromatografije), da odkrijejo vsaj 5 presnovkov nitrofuranov in njihovih derivatov, to so:
- 3-amino-2-oksazolidinona
- 3-amino-5-metilmorfolino-2-oksazolidinon
- 1-aminohidantoin
- Semikarbazid
- hidrazid 3,5-dinitrosalicilne kisline
Vse te spojine, ki se sproščajo kot metaboliti nitrofuranskih kemičnih reagentov, so lahko kancerogene in mutagene za DNK. Poleg tega lahko te spojine med kislinsko hidrolizo sprostijo lastne presnovke.
To pomeni, da je vsaka spojina potencialno strupen metabolit za posameznika po kisli hidrolizi v želodcu.
Reference
- Cooper, KM, in Kennedy, DG (2005). Presnovki nitrofuranskih antibiotikov so bili odkriti v deležih na milijon koncentracij v mrežnici prašičev - nova matrica za boljše spremljanje zlorabe nitrofurana. Analitik, 130 (4), 466–468.
- Panel EFSA o onesnaževalih v prehranski verigi (CONTAM). (2015). Znanstveno mnenje o nitrofuranih in njihovih presnovkih v hrani. Časopis EFSA, 13 (6), 4140.
- Hahn, FE (ur.). (2012). Mehanizem delovanja antibakterijskih sredstev. Springer Science & Business Media.
- Herrlich, P., & Schweiger, M. (1976). Nitrofurani, skupina sintetičnih antibiotikov, z novim načinom delovanja: diskriminacija določenih razredov RNG messengerja. Zbornik Nacionalne akademije znanosti, 73 (10), 3386–3390.
- McCalla, DR (1979). Nitrofurani. V mehanizmu delovanja antibakterijskih sredstev (str. 176-213). Springer, Berlin, Heidelberg.
- Miura, K., & Reckendorf, HK (1967). 6 Nitrofurani. V napredku medicinske kemije (letnik 5, str. 320–381). Elsevier.
- Olive, PL, McCalla, DR (1975). Poškodbe nitrofuranov v celicah sesalcev. Raziskave o raku, 35 (3), 781–784.
- Paul, HE, Ells, VR, Kopko, F., & Bender, RC (1959). Presnovna razgradnja nitrofuranov. Časopis za medicinsko kemijo, 2 (5), 563–584.
- Vass, M., Hruska, K., & Franek, M. (2008). Nitrofuranski antibiotiki: pregled uporabe, prepoved in preostala analiza. Veterinarna medicina, 53 (9), 469–500.