MITOHONDRIJSKE BOLEZNI: SIMPTOMI, VZROKI, ZDRAVLJENJE - NEVROPSIHOLOGIJA - 2026

V mitohondrijske bolezni so zelo heterogena skupina motenj, ki nastanejo kot je posledica disfunkcije mitohondrijske dihalne verige. So posledica spontanih ali podedovanih mutacij bodisi v mitohondrijski DNK bodisi v jedrski DNK.

Te mutacije vodijo do spremenjenih funkcij beljakovin ali molekul RNA (ribonukleinske kisline), ki običajno prebivajo v mitohondrijih. Mitohondrijska dihalna veriga je sestavljena iz petih kompleksov (I, II, III, IV in V) in dveh molekul, ki delujeta kot vez; koencim Q in citokrom c.

Mitohondrije

Širok spekter sprememb oksidacijskega metabolizma v mitohondrijih, pogoja heterogenih stanj, ki spadajo pod ime mitohondrijskih bolezni. Da pa bolje razumemo, iz česa sestavljajo te motnje, moramo vedeti, kaj so mitohondrije.

Razmerje med mitohondrijsko in mitohondrijsko boleznijo

Mitohondrije so citoplazemske organele, ki sodelujejo pri oksidativni fosforilaciji. Odgovorni so za ustvarjanje več kot 90% energije, ki jo telo potrebuje za vzdrževanje življenja in podporo rasti.

Ko mitohondriji odpovedo, nastane v celici vse manj energije, kar povzroči poškodbe celic in celo celično smrt. Če se ta postopek ponavlja po telesu, začnejo celotni sistemi propadati in življenje osebe, ki trpi zaradi tega, lahko resno ogrozi.

Bolezen prizadene predvsem otroke, vendar se pojav bolezni pri odraslih vedno pogosteje pojavlja.

Za vsako človeško celico je znano, da vsebuje na tisoče kopij mitohondrijske DNK. Ob rojstvu so ponavadi vsi enaki, kar imenujemo homoplazma. V nasprotju s tem lahko posamezniki z mitohondrijskimi motnjami v vsaki celici sestavijo mešanico divjega tipa in mutirano mitohondrijsko DNK, ki se imenuje heteroplazmična.

Medtem ko nekatere mitohondrijske motnje prizadenejo le en organ, mnoge druge mitohondrijske motnje vključujejo več organskih sistemov in imajo pogosto nevrološke in miopatične značilnosti. Mitohondrijske motnje se lahko pojavijo v kateri koli starosti.

Razširjenost

Glede razširjenosti so mitohondrijske motnje pogostejše kot prej veljali, tako da so ena najpogostejših podedovanih presnovnih motenj.

Na podlagi razpoložljivih podatkov je konzervativna ocena razširjenosti mitohondrijskih bolezni 11,5 na 100.000 prebivalstva.

Najpogostejše bolezni mitohondrijev

Ker mitohondrije opravljajo toliko različnih funkcij v različnih tkivih, je mitohondrijskih bolezni dobesedno na stotine. Vsaka motnja povzroči spekter simptomov in znakov, ki lahko zmedejo bolnike in klinike v zgodnjih fazah diagnoze.

Zaradi zapletene interakcije med stotimi geni in celicami, ki morajo sodelovati, da bo naš metabolični stroj nemoteno deloval, je značilnost mitohondrijskih bolezni, da lahko identične mutacije mitohondrijev DNA povzročijo neidentične bolezni.

Tako so nekateri najpogostejši sindromi in znaki mitohondrijske patologije naslednji:

• Alpers-Huttenlocherjev sindrom: Zanj so značilne hipotonija, napadi in odpoved jeter.
• Sindrom ataksične nevropatije: Karakteriziran z epilepsijo, dizartrijo in / ali miopatijo.
• Kronična progresivna zunanja oftalmoplegija (CPEO): predstavlja zunanjo oftalmoplegijo, dvostransko ptozo in blago proksimalno miopatijo.
• Kearns-Sayreov sindrom (KSS): Progresivna zunanja oftalmoplegija, ki se začne pred 20. leti, pigmentna retinopatija, ataksija, miopatija, disfagija, diabetes mellitus, hipoparatiroidizem, demenca.
• Pearsonov sindrom: Sideroblastična anemija v otroštvu, pancitopenija, eksokrina insuficienca trebušne slinavke, okvare ledvičnih tubulov.
• Otroška miopatija in laktacidoza: Hipotonija v prvem letu življenja, težave s hranjenjem in dihanjem. Usodna oblika je lahko povezana s kardiomiopatijo in / ali sindromom Toni-Fanconi-Debre.
• Leigh sindrom: Znaki cerebelarne in možganske encefalopatije infantilnega začetka, materinska anamneza nevrološke bolezni ali Leigh-ov sindrom.
• Sindrom izčrpavanja mitohondrijske DNA (MDS): Pojav v otroštvu in za katerega je značilna mišična oslabelost in / ali odpoved jeter.
• Nevrogena oslabelost z ataksijo in pigmentozo rinitisa (NARP): Periferna nevropatija z začetkom odraslega ali poznega otroštva, ataksija, pigmentna retinopatija.
• Mitohondrijska encefalomiopatija z laktacidozo in epizodami kapi (sindrom MELAS): epizode, ki simulirajo cerebrovaskularne nesreče pred 40. letom, napadi in / ali demenco in laktacidozo.
• Epileptična mioklonska miopatija s senzorično ataksijo (MEMSA): Zaznamuje jo miopatija, napadi in cerebelarna ataksija.
• Mioklonska epilepsija z raztrganimi rdečimi vlakni (Merrf ): miokloni , napadi, možganska ataksija, miopatija, demenca, atrofija vida in spastičnost.
• Mitrohondrijska nevrogastrointestinalna encefalopatija (MNGIE): Pojav pred 20. leti, progresivna zunanja oftalmoplegija, ptoza, oslabelost okončin in prebavne težave.
• Leber (Lhon) dedna optična nevropatija: dvostransko subakutna neboleča okvara vida. Povprečna starost nastanka pri 24 letih. Večja razširjenost pri ženskah kot pri moških z razmerjem 4: 1. Karakterizirajo ga sindromi distonije in srčnega vznemirjenja.

Simptomi

Simptomi mitohondrijskih bolezni so med seboj zelo raznoliki in so med drugim odvisni od tega, kje se nahaja škoda.

Nekatere mitohondrijske motnje prizadenejo en organ, večina pa vključuje več sistemov. Zato najpogostejši splošni simptomi mitohondrijske bolezni vključujejo:

• Napaka v rasti
• Psihomotorna zaostalost
• Ptoza vek
• Zunanja oftalmoplegija
• Bolezni oči
• Proksimalna miopatija
• Vadite nestrpnost
• Centralna ali periferna hipotonija
• Kardiomiopatija
• Senzorineuralna gluhost,
• Optična atrofija
• Pigmentarna retinopatija
• Mellitus diabetes
• Bolezni prebavil
• Malabsorpcijski sindrom
• Endokrine motnje
• Hematološke motnje

Simptomi, povezani s centralnim živčnim sistemom, pogosto nihajo in vključujejo:

• Encefalopatija
• Konvulzije
• Demenca
• Migrena
• Epizode podobne udarcem
• Ataksija
• Spasticity

Vzroki

Mitohondrijske motnje lahko povzročijo okvare jedrske DNK ali mitohondrijske DNK. Jedrsko genetske okvare lahko podedujemo na avtosomno dominanten ali avtosomno recesiven način. Napake mitohondrijske DNK se prenašajo z materinskim dedovanjem.

Brisanje mitohondrijev DNK se običajno zgodi de novo in zato povzroči bolezen le pri enem članu družine.

Oče prizadetega posameznika ni ogrožen za patogeno različico mitohondrijske DNK, toda mati prizadetega posameznika ima na splošno patogeno varianto mitohondrijski in ima lahko simptome ali ne.

Diagnoza mitohondrijskih bolezni

Z več kot 1000 jedrskimi geni, ki kodirajo mitohondrijske beljakovine, je molekularna diagnoza lahko zahtevna.

Zaradi tega diagnoza mitohondrijskih bolezni temelji na kliničnem sumu, ki ga predlagajo podatki iz anamneze, fizični pregled in rezultati splošnih dopolnilnih pregledov. Kasneje se izvedejo posebni testi za mitohondrijsko disfunkcijo.

Pregledi, ki so običajno potrebni pri preučevanju bolezni, vključujejo:

• Fundus izpit, ki vam omogoča, da pogledate v notranjost očesnega jabolka, da diagnosticirate bolezen.
• Elektroencefalografija (EEG).
• Slušni evocirani potenciali, somatosenzorni potenciali in vizualno evocirani potenciali.
• Elektromiogram (EMG).
• Elektroronevrografska študija in nevrovizijski testi, kot sta CT možganov in še posebej slikanje možganske magnetne resonance (MRI), so lahko zelo koristni.

Na primer, za dvostranske hiperintenzivne signale v bazalnih jedrih je značilno, da so značilni za Leigh-ov sindrom.

Infarktno podobne lezije na zadnji možganski hemisferi so prisotne pri sindromu MELAS, medtem ko se pri Kearn-Sayreovem sindromu razkrivajo difuzno nenormalni signali iz cerebralne bele snovi.

Kalcifikacija bazalnih ganglijev je pogosta pri sindromu MELAS in Kearn-Sayre.

Začetna presnovna študija

Običajno se izvaja tudi začetna presnovna študija, da bi kasneje izvedli diagnostične potrditvene teste, kot so morfološke in histoencimatske študije, elektronska mikroskopija, biokemijska študija in genetska študija, katerih namen je prikazovanje sprememb mitohondrijske DNK in v prihodnosti tudi jedrske DNK.

Genetska študija

Glede genetske študije je ugotovljeno, da je pri nekaterih posameznikih klinična slika značilna za specifično mitohondrijsko motnjo, diagnozo pa lahko potrdimo z identifikacijo patogene variante mitohondrijske DNK

Namesto tega pri večini posameznikov ni tako, zato je potreben bolj strukturiran pristop, ki preučuje vse od družinske anamneze, krvnih preiskav in / ali koncentracije laktata cerebrospinalne tekočine do študij nevro-slikanja, srčne ocene oz. in molekularno genetsko testiranje.

Kliničnih preskušanj

Nenazadnje je pri mnogih ljudeh, pri katerih molekularno genetsko testiranje ne daje veliko informacij ali diagnoze ne more potrditi, lahko izvedli številne različne klinične preskuse, na primer mišično biopsijo za delovanje dihalnih verig.

Zdravljenje

Specifičnega kurativnega zdravljenja mitohondrijskih bolezni ni. Zdravljenje mitohondrijske bolezni je v veliki meri podporno, paliativno in lahko vključuje zgodnjo diagnozo in zdravljenje diabetes mellitusa, srčnega ritma, popravljanje ptoze, zamenjavo intraokularnih leč za katarakto in kohlearno implantacijo za senzorična izguba sluha.

Splošni ukrepi

Splošni ukrepi vključujejo:

1. Izogibanje vročinskemu stresu (vročina ali nizke temperature)
2. Izogibajte se intenzivni telesni vadbi. Aerobna vadba pa lahko izboljša mišično energijsko zmogljivost.
3. Izogibanje zdravil, ki zavirajo dihalno verigo mitohondrijev (fenitoin, barbiturati), pa tudi zaviralcev sinteze mitohondrijskih beljakovin (kloramfenikol, tetraciklini) ali presnove karnitina (valprojska kislina).

Farmakološki ukrepi

Med farmakološke ukrepe spadajo:

• Koencim Q10 (ubikinon): močan antioksidant, ki elektrone iz kompleksov I in II prenaša v citokrom C.
• Idebenon: Podobno kot pri CoQ10. Prestopi krvno-možgansko pregrado in ima antioksidativno moč.
• Vitamini: Tako kot riboflavin in natrijev sukcinat. Zdravljenje z vitaminom K in C izboljša oksidativno fosforilacijo. Pri nekaterih spremembah dihalne verige mitohondrijev so poročali o izoliranih opažanjih kliničnega izboljšanja z dajanjem tiamina, niacinamida in riboflavina, saj delujejo kot kofaktorji v transportni verigi mitohondrijskih elektronov. Lipoična kislina je lahko učinkovita tudi s povečanjem celične sinteze ATP in olajšanjem izkoriščanja in oksidacije glukoze.
• Kortikosteroidi in zaviralci monoaminooksidaze: Učinkoviti so lahko, saj zavirajo peroksidacijo in ščitijo membrane.
• L-karnitin: izboljša mišično oslabelost, kardiomiopatijo in občasno encefalopatijo.
• L-triptofan: Pri nekaterih bolnikih z MERRF lahko občasno izboljša mioklonus in prezračevanje.
• Natrijev dikloroacetat: Zavira jetrno sintezo glukoze in spodbuja njeno uporabo v obrobnih tkivih, izboljša možgansko oksidativno presnovo. Uporabljati ga je treba skupaj s tiaminom.

Napoved

Mitohondrijske bolezni običajno predstavljajo degenerativne procese, čeprav imajo v določenih primerih kronični stacionarni potek, v obliki ponavljajočih se nevroloških manifestacij in celo do spontanega izboljšanja do okrevanja, kot se to zgodi z benignim pomanjkanjem COX.

Prognoza je ponavadi boljša pri čistih miopatskih oblikah kot pri encefalopatskih. Bolezen pri otrocih je ponavadi bolj agresivna kot pri ljudeh, pri katerih se kaže kot odrasli.

Zdravljenje na splošno ne doseže več kot upočasnitev naravnega procesa, z nekaj izjemami, med katerimi so primarni procesi pomanjkanja CoQ10 ali karnitina.

Reference

1. Chinnery, PF (2014). Pregled motenj mitohondrijev. Gene Reviews,
2. Arpa, J., Cruz-Martinez, A., Campos, Y., Gutierrez-Molina, M., et al. (2003). Razširjenost in napredovanje mitohondrijskih bolezni: študija na 50 bolnikov. Mišični živec, 28, 690–695.
3. Eirís, J., Gómez, C., Blanco, MO & Castro, M. (2008). Mitohondrijske bolezni. Terapevtski diagnostični protokoli AEP: Pediatric Neurology, 15, 105-112.