JOUBERTOV SINDROM: SIMPTOMI, VZROKI, ZDRAVLJENJE - NEVROPSIHOLOGIJA - 2026

Joubert sindrom je genetska motnja označena s zmanjšan tonus mišic, težave koordinacije, nenormalni gibi oči, dihalne vzorce in spremenjen mentalna retardacija (Joubert sindrom Foundation, 2016).

Vse te spremembe so posledica avtosomskega genetskega prenosa, ki bo povzročil pomembne možganske nepravilnosti, zmanjšanje možganskega vermisa, pa tudi nepravilnosti v strukturi možganskega stebla (Nacionalni inštitut za nevrološke motnje in možgansko kap, 2016).

Poleg tega je Joubertov sindrom del skupine motenj, imenovanih ciliopatije, ki vključujejo disfunkcijo dela celic, imenovanega cilija. Fundacija Joubert Syndrome, 2016).

Začetni opis te patologije sta leta 1968 pripravila Marie Joubert in sodelavci, v katerih so bili opisani štirje primeri. Bolniki so imeli delno ali popolno odsotnost možganskega vermisa, novorojenčkov epizodični ampneaperpertenčni sindrom, nenormalno gibanje oči, ataksijo in duševno zaostalost (Angemi in Zucotti, 2012).

Poleg tega je bil ta sindrom povezan tudi z različnimi multiorganskimi spremembami, kot so fibroza jeter, polidaktilija, nefronoptiza ali distrofija mrežnice (Angemi in Zucotti, 2012).

Kar zadeva zdravljenje, za Joubertov sindrom trenutno ni zdravila. Terapevtski posegi so usmerjeni v simptomatsko kontrolo in podporo, fizično in intelektualno stimulacijo otrok in delovno terapijo (Nacionalni inštitut za nevrološke motnje in možgansko kap, 2016).

Značilnosti Joubertovega sindroma

Joubertov sindrom (JS) je vrsta patologije genetskega izvora, za katero je značilna prirojena malformacija na področjih možganskega debla in ageneza (delna ali popolna odsotnost) ali hipoplazija (nepopoln razvoj) cerebelarnega vermisa, kar lahko povzroči (Ophatnet, 2009).

Natančneje, na anatomskem nivoju je značilno tako imenovano molarno znamenje srednjega možganov: ageneza ali hipoplazija cerebelarnega vermisa, zoženje zgornjih možganskih drobcev z zgostitvijo, raztezkom in pomanjkanjem dekusacije ter globoka interpedunkularna fosa (Angemi in Zuccoti, 2012).

Gre za motnjo, ki lahko prizadene številna področja in organe telesa, zato se znaki in simptomi med prizadetimi ljudmi precej razlikujejo (US National Library of Medicine, 2011).

Večina prizadetih trpi zaradi oslabljenega mišičnega tonusa (hipotonija) in motoričnih težav pri koordinaciji (Ataxia). Druge značilne lastnosti so: epizode spremenjenega dihanja, nistagmus (neprostovoljno in aritmično gibanje oči), zakasnjen motorični razvoj in spremenljive intelektualne težave (US National Library of Medicine, 2011).

Statistika

Ocenjuje se, da je razširjenost Joubertovega sindroma približno 1 / 80.000 do 1 / 100.000 primerov živorojenih. Po vsem svetu je bilo registriranih več kot 200 kliničnih primerov (Angemi in Zuccoti, 2012).

Številni strokovnjaki menijo, da so te številke podcenjene, saj ima Joubertov sindrom široko paleto naklonjenosti in je zelo pomanjkljivo diagnosticiran (Ameriška nacionalna medicinska knjižnica, 2011).

Simptomi

Večina kliničnih simptomov Joubertovega sindroma je več kot očitna že v otroštvu, pri mnogih prizadetih otrocih so značilne velike motorične zamude (Nacionalna organizacija za redke bolezni, 2011).

Najpogostejše značilnosti kliničnega poteka so: pomanjkanje mišičnega nadzora (ataksija), spremenjeni vzorci dihanja (hiperkapnija), spalna apneja, nenormalni premiki oči (nistagmus) in nizek mišični tonus (Nacionalna organizacija za redke bolezni, 2011).

Po drugi strani nekatere spremembe, ki so lahko povezane z Joubertovim sindromom, vključujejo: spremenjen razvoj mrežnice, nepravilnosti v šarenici, strabizem, ledvične in / ali jetrne spremembe, izbočenje membran, ki pokrivajo možgane, med drugim ( Nacionalna organizacija za redke bolezni, 2011).

Vse spremembe, ki izhajajo iz tega sindroma, so zajete na več področjih: nevrološke, očesne, ledvične in mišično-skeletne spremembe (Bracanti et al., 2010).

Nevrološke motnje ( Bracanti in sod., 2010)

Najbolj značilne nevrološke motnje Joubertovega sindroma so Bracanti in sod., 2010): hipotonija, ataksija, generalizirana zamuda v razvoju, intelektualne motnje, sprememba dihalnih vzorcev in nenormalno gibanje oči.

• Hipotonija: mišična šibkost je eden od simptomov, ki jih lahko opazimo že prej, med novorojenčkom ali v zgodnjem otroštvu. Čeprav je mišična šibkost klinična ugotovitev, ki je prisotna pri najrazličnejših patologijah, njena skupna predstavitev z drugimi spremembami omogoča postavitev diagnoze Joubertovega sindroma.
• Ataksija : Začetna oslabelost mišic običajno napreduje do ataksije ali pomembne motorične neusklajenosti. V zgodnjih letih samostojne hoje se pogosto razvijejo neravnovesje in nestabilnost.
• Dihalne motnje : dihalne nepravilnosti so prisotne kmalu po rojstvu in se ponavadi izboljšajo z razvojem, izginejo pa približno pri šestih mesecih starosti. Najbolj značilna sprememba je zagotavljanje kratkih epizod apneje (prekinitev dihanja), ki ji sledijo epizode hiperpneje (pospeševanje dihanja).
• Nenormalni premiki oči : okulomotorna ataksija je ena najpogostejših lastnosti, saj predstavlja težave pri sledenju predmetov, ki jih vizualno spremljajo kompenzacijski premiki glave, med drugim zmanjšano počasno sledenje očes. Poleg tega je nistagmus pogosto opažen pri teh bolnikih. Vse te spremembe niso odvisne od posebnih očesnih nepravilnosti, ki obstajajo na fizični ravni.
• Zamuda pri razvoju: v vseh primerih je maturacijski razvoj različna raven zamude, zlasti najbolj vplivajo jezik in motorične spretnosti. Po drugi strani je pogosta tudi prisotnost intelektualnih sprememb, vendar to ni bistvena lastnost, v mnogih primerih se lahko pojavi običajna inteligenca, v drugih pa omejitve.
• Malformacije osrednjega živčevja: poleg zgoraj opisanih kliničnih sprememb obstajajo različne spremembe osrednjega živčnega sistema, ki so običajno povezane s pojavom Joubertovega sindroma: hidrocefalus, širitev zadnje posteljice, spremembe možganskega tkiva, ciste v beli snovi, hipotalamični hematomi, odsotnost hipofize, nepravilnosti v migraciji nevronov, spremembe in pomanjkljivosti kortikalne organizacije, med drugim.

Bolezni oči (Bracanti in sod., 2010)

Na fizični ravni je mrežnica eden izmed organov, ki jih prizadene Joubertov sindrom. Spremembe v tem organu se kažejo v obliki distrofije mrežnice zaradi progresivne degeneracije celic, odgovornih za sprejem fotografij.

Na klinični ravni se lahko očesne spremembe gibljejo od prirojene slepote mrežnice do progresivne degeneracije mrežnice.

Po drugi strani je mogoče opaziti tudi prisotnost koloboma. Ta očesna sprememba je prirojena napaka, ki prizadene očesno šarenico in se kaže kot luknja ali reža.

Ledvične spremembe ( Bracanti in sod., 2010)

Patologije, povezane z delovanjem ledvic, prizadenejo več kot 25% tistih, ki jih je prizadel Joubertov sindrom.

V mnogih primerih lahko ledvične nepravilnosti več let ostanejo asimptomatske ali se začnejo manifestirati z nespecifičnimi znaki, dokler se ne pokažejo kot akutna ali kronična odpoved ledvic.

Bolezni mišično-skeletnega sistema (Bracanti in sod., 2010)

Od prvih opisov te patologije je pogosta klinična ugotovitev polidaktalija (genetska motnja, ki poveča število prstov ali prstov).

Poleg tega je običajno opazovati orofacialne ali strukturne nepravilnosti na ravni hrbtenice.

Vzroki

Eksperimentalne študije so Joubertov sindrom razvrstile kot avtosomno recesivno motnjo (Nacionalna organizacija za redke bolezni, 2011).

Avtomomsko recesivna genetska motnja pomeni, da morata biti prisotni dve kopiji nenormalnega gena (National Institute of Health, 2014).

Zato pride do recesivne genske spremembe, ko oseba od staršev podeduje isti nenormalni gen za isto lastnost. Če posameznik prejme samo eno kopijo gena, povezanega z boleznijo, bo nosilec, vendar ne bo pokazal simptomov (Nacionalna organizacija za redke bolezni, 2011).

Poleg tega je bilo vsaj deset genov opredeljenih kot eden od možnih vzrokov Joubertovega sindroma (Nacionalna organizacija za redke bolezni, 2011).

Mutacija gena AHI1 je odgovorna za to patološko stanje pri približno 11% prizadetih družin. Pri ljudeh s to gensko spremembo so spremembe vida pogoste zaradi razvoja distrofije mrežnice (Nacionalna organizacija za redke bolezni, 2011).

Mutacija gena nphp1 je vzrok za približno 1-2% primerov Joubertovega sindroma. Pri osebah s to gensko spremembo so spremembe ledvic pogoste (Nacionalna organizacija za redke bolezni, 2011).

Po drugi strani je mutacija gena CEP290 vzrok za 4-10% primerov Joubertovega sindroma (Nacionalna organizacija za redke bolezni, 2011).

Poleg tega so mutacije v genih TME67, JBTS1, JBTS2, JBTS7, JBTS8 in JBTS9 povezane tudi z razvojem Joubertovega sindroma (Nacionalna organizacija za redke bolezni, 2011).

Diagnoza

Diagnoza Joubertovega sindroma je postavljena na podlagi fizičnih simptomov. Potrebno je opraviti podroben fizični pregled in uporabo različnih diagnostičnih testov, zlasti slikanja z magnetno resonanco (Ophatnet, 2009).

Poleg tega se molekularni genetski testi pogosto uporabljajo tudi za prepoznavanje genetskih sprememb, ki so se pokazale v 40% primerov Joubertovega sindroma (Nacionalna organizacija za redke bolezni, 2011).

Po drugi strani pa je mogoče s pomočjo fetalne ultrazvočne in molekularne analize postaviti prenatalno diagnozo te patologije, zlasti v družinah z genetsko anamnezo Joubertovega sindroma (Ophatnet, 2009).

Diagnostična klasifikacija

Kadar se najbolj značilne značilnosti Joubertovega sindroma pojavijo v kombinaciji z eno ali več dodatnimi fizičnimi patologijami, se lahko postavi diagnoza Joubertovega sindroma in povezanih motenj (JSRD) (Ameriška nacionalna medicinska knjižnica, 2011).

Zato lahko glede na vrsto povezane patologije, povezane s prisotnostjo Joubertovega sindroma, najdemo podvrste tega. Vendar je sistem klasifikacije Joubertovega sindroma še vedno v evolucijski fazi zaradi odkritja genetskih prispevkov in povečanega razumevanja fenotipskih korelacij.

Zato lahko najdemo (Bracanti in sod., 2010):

• Čisti Joubertov sindrom (SJ): Poleg nenormalnosti, povezanih z molarnim znakom, bolniki kažejo nevrološke simptome, za katere je značilna ataksija, razvojna zamuda in spremembe v dihanju in koordinaciji oči. Ni povezan z drugimi fizičnimi spremembami.
• Joubertov sindrom z očesnimi okvarami (JS-O): Poleg nevroloških značilnosti so prisotne tudi fizične spremembe, povezane z distrofijo mrežnice.
• Joubertov sindrom z okvaro ledvic (JS-R) : Poleg nevroloških značilnosti obstajajo tudi fizične spremembe, povezane z ledvičnimi patologijami.
• Joubertov sindrom z očesno-ledvičnimi napakami ( JS-OR ): Poleg nevroloških značilnosti obstajajo fizične spremembe, povezane z distrofijo mrežnice in ledvičnimi patologijami.
• Joubertov sindrom z okvarami jeter ( JS-H ): značilni simptomi Joubertovega sindroma so povezani s prisotnostjo jetrnih, korioretinalnih ali klobom v optičnem živcu.
• Joubertov sindrom z digito-oro-obrazno okvaro (JS-OFD): pojavljajo se nevrološki simptomi, ki jih spremljajo fizične spremembe, kot so lobed ali bifidni jezik, buccal frenulum, polydactyly.

Zdravljenje

Zdravljenje, uporabljeno pri Joubertovem sindromu, je simptomatsko in podpira osnovne patologije. Poleg farmakoloških posegov je običajna uporaba zgodnje stimulacije na fizični in kognitivni ravni (Nacionalni inštitut za nevrološke motnje in Stoke, 2016).

Kadar so spremembe dihal pomembne, zlasti v začetnih življenjskih obdobjih, je potrebno spremljati delovanje dihal (Nacionalni inštitut za nevrološke motnje in Stoke, 2016).

Po drugi strani je treba identifikacijo in nadzor očesne degeneracije, ledvičnih zapletov in preostalih zapletov, povezanih z Joubertovim sindromom, opraviti čim prej, da se prilagodijo terapevtski ukrepi (Nacionalni inštitut za nevrološke motnje in Stoke, 2016) .

Reference

1. Angemi, J., in Zuccotti, J. (2012). Posodobitve Joubertovega sindroma. ALCMEON.
2. Brancati, F., Dallapiccola, B., & Valente, E. (2010). Joubertov sindrom in z njim povezane motnje. Pridobljeno iz časopisa redkih bolezni Orphanet: ojrd.biomedcentral.com/
3. Medicina, ZN (2011). Joubertov sindrom. Pridobljeno iz Genetics Home Reference: ghr.nlm.nih.gov
4. AMERIŠKI NACIONALNI INŠTITUT ZA ZDRAVJE. (2016). Kaj je Joubertov sindrom? Pridobljeno z Nacionalnega inštituta za nevrološke motnje in možgansko kap: ninds.nih.gov
5. NIČ. (2011). Joubertov sindrom. Pridobljeno od Nacionalne organizacije za redke motnje: rarediseases.org
6. Orphanet. (2009). Joubertov sindrom. Pridobljeno z orpha.net.