KINOLONI: MEHANIZEM DELOVANJA IN RAZVRŠČANJE - ZDRAVILO - 2026

V kinoloni so skupina sintetičnih farmacevtskih sredstev z bakteriostatično in baktericidno pogosto uporablja pri zdravljenju okužb pri humani in veterinarski medicini. Gre za zdravilo, ki se v laboratoriju popolnoma sintetizira.

To ga razlikuje od klasičnih antibiotikov, kot je penicilin, kjer celotno molekulo (penicilin) ​​ali dobršen del (polsintetični penicilini) proizvede živo bitje (v primeru penicilina, glive). Kinoloni so v uporabi od šestdesetih let prejšnjega stoletja in so se razvijali skozi desetletja.

V okviru te evolucije so bile uvedene spremembe v molekulski strukturi, ki povečujejo njegovo učinkovitost, povečujejo njegovo zmogljivost in širijo spekter delovanja.

Kinoloni so bili razdeljeni na več "generacij", od katerih se je vsaka razlikovala po subtilnih spremembah v svoji strukturi, vendar z velikim vplivom na klinične aplikacije.

Mehanizem delovanja

Kinoloni izvajajo svoje baktericidno delovanje tako, da motijo ​​podvajanje DNK v bakterijskih celicah.

Da bi bakterije preživele, je potrebno stalno podvajanje DNK, ki omogoča razmnoževanje bakterij. Prav tako je bistvenega pomena, da se verige DNK skoraj stalno ločujejo, da se omogoči prepisovanje RNA in s tem sinteza različnih spojin, ki so bistvene za življenje bakterije.

Za razliko od evkariontskih celic v višjih organizmih, kjer se DNK razvije manj pogosto, pri bakterijskih celicah gre za nenehno pojavljajoč se proces; zato je mogoče z vmešavanjem v mehanizme, ki uravnavajo postopek, končati sposobnost celic.

Da bi to dosegli, kinoloni v razmnoževanju DNK delujejo z dvema temeljnima encimoma: topoizomerazo II in topoizomerazo IV.

Inhibicija topoizomeraze II

Med procesom podvajanja DNK se njegova dvojna vijačna struktura odvija v segmentih. To povzroči nastanek "superhladkov" izven območja, kjer je molekula ločena.

Običajno delovanje topoizomeraze II je "prerezati" oba niza DNK na mestu, kjer se tvori pozitivna super-tuljava, in nato vstaviti segmente DNK z negativno superkoilico, da se razbremeni napetost na molekularni verigi in ji pomaga ohraniti topologijo. normalno.

Na mestu, kjer se uvedejo prameni z negativnimi zavoji, deluje ligaza, ki se lahko z mehanizmom, ki je odvisen od ATP, združi na oba konca prerezane verige.

Prav v tem delu procesa kinoloni izvajajo svoj mehanizem delovanja. Kinolon intervenira med DNK in domeno topoizomeraze II ligaze, vzpostavlja molekularne vezi z obema strukturama, ki dobesedno "zaklepata" encim in preprečujeta, da bi se DNK ponovno pridružila.

Razdrobljenost DNA verige

S tem se veriga DNK - ki mora biti nepretrgana za preživetje celice - začne drobiti, zaradi česar ni možno razmnoževanje celic, prepisovanje DNK in sintezo spojin v celici, kar na koncu vodi v njihovo lizo (uničenje).

Vezava na topoizomerazo II je glavni mehanizem delovanja kinolonov proti gram negativnim bakterijam.

Vendar je uvedba kemičnih sprememb v zadnjih generacijah tega zdravila omogočila razvoj molekul z aktivnostjo proti gram pozitivnim bakterijam, čeprav v teh primerih mehanizem delovanja temelji na zaviranju topoizomeraze IV.

Inhibicija topoizomeraze IV

Tako kot topoizomeraza II lahko tudi topoizomeraza IV loči in razreže dvojno vijačnico DNK, vendar v tem primeru ni nobenih negativno ranjenih segmentov.

Topoizomeraza IV je življenjsko pomembna pri bakterijah, ki negativno vplivajo na podvajanje celic, saj DNK "hčerinskih bakterij" ostane vezan na DNK "matičnih bakterij" in je funkcija topoizomeraze IV, da loči oba sklopa v točno določeni točki, da omogoči da imata obe celici (starš in hči) dve popolnoma isti kopiji DNK.

Po drugi strani pa topoizomeraza IV pomaga tudi pri odstranjevanju superbojev, ki nastanejo zaradi ločevanja verig DNK, čeprav brez uvajanja pramenov z negativnimi zavoji.

Kinoloni, če posegajo v delovanje tega encima, ne le zavirajo podvajanja bakterij, ampak vodijo tudi v smrt bakterij, v katerih se nabira dolg niz nefunkcionalne DNK, zaradi česar ni mogoče izpolniti svojih vitalnih procesov.

To je še posebej koristno proti gram pozitivnih bakterij; Zato je bilo opravljeno intenzivno delo pri razvoju molekule, ki bi lahko posegala v delovanje tega encima, kar je bilo doseženo pri kinolonih tretje in četrte generacije.

Razvrstitev kinolonov

Kinoloni so razdeljeni v dve veliki skupini: nefluorirani kinoloni in flurokinoloni.

Prva skupina je znana tudi kot kinoloni prve generacije in ima kemijsko strukturo, povezano z nalidiksično kislino, pri čemer gre za molekul tipa razreda. Od vseh kinolonov so to tisti z najbolj omejenim spektrom delovanja. Dandanes jih redko predpisujejo.

V drugi skupini so vsi kinoloni, ki imajo atom fluora v položaju 6 ali 7 kinolinskega obroča. Glede na njihov razvoj jih razvrščamo v kinolone druge, tretje in četrte generacije.

Kinoloni druge generacije imajo širši spekter kot kinoloni prve generacije, vendar še vedno omejeni na gram negativnih bakterij.

Kinoloni tretje in četrte generacije so bili zasnovani tako, da vplivajo tudi na gram pozitivne mikrobe, za katere imajo širši spekter kot njihovi predhodniki.

Tu je seznam kinolonov, ki spadajo v vsako od skupin. Na vrhu seznama je tipični antibiotik vsakega razreda, torej najbolj znan, uporabljen in predpisan. Na preostalih položajih so imenovane manj znane molekule skupine.

Kinoloni prve generacije

- Nalidiksinska kislina.

- Oksolinska kislina.

- Pipemidna kislina.

- Cinoksacin.

Kinoloni prve generacije se trenutno uporabljajo le kot urinski antiseptiki, saj njihove serumske koncentracije ne dosegajo baktericidne ravni; zato igrajo pomembno vlogo pri preprečevanju okužb sečil, zlasti kadar se na njem izvajajo instrumentacijski postopki.

Kinoloni druge generacije

- Ciprofloksacin (morda najpogosteje uporabljen kinolon, zlasti pri zdravljenju urinskih okužb).

- Ofloksacin.

Ciprofloksacin in oflaksin sta dva glavna predstavnika kinolonov druge generacije z baktericidnim učinkom tako v sečilih kot v sistemskem področju.

Lomefloksacin, norfloksacin, pefloksacin in rufloksacin so tudi del te skupine, čeprav se uporabljajo manj pogosto, saj je njihovo delovanje omejeno večinoma na sečila.

Kinoloni druge generacije poleg aktivnosti proti gram-negativnim bakterijam vplivajo tudi proti nekaterim Enterobacteriaceae, stafilokokom in do neke mere Pseudomonas aeruginosa.

Kinoloni tretje generacije

- Levofloksacin (znan je med prvimi kinoloni z učinkom proti streptokokom in je formalno indiciran pri okužbah dihal).

- balofloksacin.

- Temafloksacin.

- Paxufloxacin.

V tej skupini antibiotikov so dajali prednost aktivnostim proti gram pozitivnosti, nekoliko pa so žrtvovali proti gram negativom.

Kinoloni četrte generacije

Tipični antibiotik te skupine je moksifloksacin, ki je bil zasnovan z namenom združevanja v enem samem zdravilu klasične antigramske negativne aktivnosti fluorokinolonov prve in druge generacije z anti-gram pozitivno aktivnostjo tretje generacije.

Skupaj z moksifloksacinom so bili del te skupine razviti gatifloksacin, klinafloksacin in prulifloksacin; Vse to so antibiotiki širokega spektra s sistemsko aktivnostjo proti gram negativi, gram pozitivi (streptokoki, stafilokoki), netipične bakterije (klamidija, mikoplazma) in celo P. aeruginosa.

Reference

1. Hooper, DC (1995). Kinolonski način delovanja. Droge, 49 (2), 10-15.
2. Gootz, TD, & Brighty, KE (1996). Fluorokinolonski antibakterijski zdravili: SAR, mehanizem delovanja, odpornost in klinični vidiki. Medicinski raziskovalni pregledi, 16 (5), 433–486.
3. Yoshida, H., Nakamura, M., Bogaki, M., Ito, H., Kojima, T., Hattori, H., & Nakamura, S. (1993). Mehanizem delovanja kinolonov proti DNA girazi Escherichia coli. Protimikrobna sredstva in kemoterapija, 37 (4), 839-845.
4. King, DE, Malone, R., in Lilley, SH (2000). Nova razvrstitev in posodobitev kinolonskih antibiotikov. Ameriški družinski zdravnik, 61 (9), 2741–2748.
5. Bryskier, A., & Chantot, JF (1995). Razvrstitev in strukturno-aktivnostna razmerja fluorokinolonov. Droge, 49 (2), 16–28.
6. Andriole, VT (2005). Kinoloni: preteklost, sedanjost in prihodnost. Klinične nalezljive bolezni, 41 (dodatek_2), S113-S119.
7. Fung-Tomc, JC, Minassian, B., Kolek, B., Huczko, E., Aleksunes, L., Stickle, T.,… & Bonner, DP (2000). Antibakterijski spekter novega de-fluoro (6) kinolona, ​​BMS-284756. Antimikrobna sredstva in kemoterapija, 44 (12), 3351-3356.