Haploinsufficiency je nosilec, kjer ima posameznik iz enega prevladujočega alela izraža nenormalnega fenotip dikcijo navedene osebnostnih potez genskega pojava. Gre torej za izjemo od klasičnih odnosov prevlade / recesivnosti.
Na nek način se razlikuje od nepopolne prevlade, saj tudi haploinsuffektnost ne kaže lastnosti kot vmesne med skrajnostmi lika. Haploinsufficiency je posledica spremenjene ali nezadostne izraženosti izdelka, ki ga kodira samotni funkcionalni alel.
Torej je alelno stanje, ki lahko pri diploidnih osebah prizadene tako heterozigote kot hemizigote. To je medicinski izraz za opredelitev določenih genetskih stanj, ki so skoraj vedno presnovna. Do neke mere gre za nepopolno prevlado s kliničnimi posledicami.
Vsi ljudje so hemisizni za gene na paru spolnih kromosomov. Moški, ker nosijo en sam kromosom X, poleg Y kromosom, ki ni homologen prejšnjemu.
Ženske, kajti tudi ko nosijo dve kopiji kromosoma X, je v vsaki celici telesa samo ena funkcionalna. Drugi je inaktiviran z utišanjem genov in je zato na splošno genetsko inerten.
Vendar človeška bitja niso haploinsu dovolj za vse gene, ki jih nosi kromosom X. Drug način za hemisizem (nespolno) za določen gen je posedovanje določenega alela na določenem lokusu na kromosomu in njegovo brisanje v homolognem paru.
Haploinsufficiency ni mutacija. Vendar mutacija gena, ki vas zanima, vpliva na fenotipsko vedenje v haploinsuvaktivni heterozigoti, saj en sam funkcionalni alel gena ne zadostuje za določitev normalnosti njegovega nosilca. Haploinsuffeency so na splošno pleiotropni.
Haploinsufficiency v heterozigoti
Monogene lastnosti se določijo z izražanjem enega samega gena. To so tipični primeri alelnih interakcij, ki bodo imeli glede na gensko sestavo posameznika edinstveno manifestacijo - skoraj vedno vse ali nič.
To pomeni, da bosta homozigotni dominantni (AA) in heterozigotni (Aa) prikazali fenotip divjega tipa (ali "normalnega"), homozigotni recesivni (aa) pa mutantni fenotip. Temu pravimo prevladujoča alelna interakcija.
Kadar prevlada ni popolna, je heterorozna lastnost vmesna posledica zmanjšanja genetskega odmerjanja. Pri haploinsuvaktivnih heterozigotih tako slabo odmerjanje ne omogoča funkcije, ki naj bi jo genski produkt izpolnil na običajen način.
Ta posameznik bo pokazal fenotip svoje heteroroznosti za ta gen kot bolezen. Mnoge avtosomno prevladujoče bolezni ustrezajo tem kriterijem, vendar ne vsi.
To pomeni, da bo prevladujoči homozigot zdrav, ljudje s kakršno koli drugo gensko sestavo pa ne. V homozigotni prevladi bo normalnost zdravje posameznika; pri heteroroznih bo manifestacija bolezni prevladujoča.
To navidezno nasprotje je preprosto posledica škodljivega (kliničnega) učinka na posameznika gena, ki se ne izrazi na ustreznih ravneh.
Haploinsufficiency v hemizygotes
Položaj se spreminja (z vidika genotipa) pri hemisizitih, ker govorimo o prisotnosti enega samega alela za gen. To je, kot da bi bil delni haploid za ta lokus ali skupino lokusov.
To se lahko pojavi, kot smo že omenili, pri nosilcih delecij ali pri nosilcih dimorfnih spolnih kromosomov. Učinek zmanjšanega odmerka pa je enak.
Lahko pa obstajajo nekoliko bolj zapleteni primeri. Na primer, pri Turnerjevem sindromu, ki ga predstavljajo ženske z enim X kromosomom (45, XO), se zdi, da bolezen ni posledica hemisiznega fenotipskega stanja kromosoma X.
Namesto tega je haploinsufektivnost posledica prisotnosti nekaj genov, ki se običajno obnašajo kot psevdoavtomsko. Eden od teh genov je gen SHOX, ki se običajno izogne inaktivaciji z utišanjem pri ženskah.
Je tudi eden redkih genov, ki si jih delita kromosoma X in Y. To pomeni, da je običajno "diploidni" gen pri ženskah in moških.
Prisotnost mutantnega alela v tem genu pri heteroroznih samicah ali njegova delecija (odsotnost) pri samici bo odgovorna za haploinsuficiranost SHOX. Eden od kliničnih manifestacij haploinzadostnega stanja za ta gen je kratka rast.
Vzroki in posledice
Da bi izpolnil svoje fiziološke vloge, mora protein z encimsko aktivnostjo doseči vsaj prag delovanja, ki ustreza potrebam celice ali organizma. V nasprotnem primeru bo prišlo do pomanjkljivosti.
Preprost primer slabega presnovnega praga z dramatično pleiotropnimi posledicami je telolomerazna haploinsuficnostnost.
Brez kombiniranega delovanja ekspresije dveh alelov gena, ki ga kodira, zmanjšanje ravni telomeraze povzroči spremembo v kontroli dolžine telomera. To se na splošno kaže kot degenerativne motnje pri prizadetem posamezniku.
Delovanje telomeraze na skrajšanje telomera. Fatma Uzbas (španska različica Alejandro Porto), prek Wikimedia Commons
Drugi beljakovine, ki niso encimi, lahko povzročijo pomanjkanje, ker na primer ne zadostujejo za strukturno vlogo v celici.
Ribosomske bolezni pri ljudeh na primer obsegajo vrsto motenj, ki jih povzročajo predvsem spremembe v biogenezi ribosomov ali haploinsuficičnost.
V zadnjem primeru padec normalne ravni ribosomske beljakovine povzroči splošno spremembo sinteze beljakovin. Fenotipska manifestacija te izrazite disfunkcije bo odvisna od vrste prizadetega tkiva ali celice.
V drugih primerih haploinsupektivnost povzročajo nizke ravni beljakovin, ki ne morejo prispevati k aktivaciji drugih. To izkrivljanje zaradi neustreznega odmerjanja lahko torej privede do pomanjkljivega presnovnega stanja, strukturne pomanjkljivosti, ki vpliva na druge funkcije, ali odsotnosti izražanja drugih genov ali aktivnosti njihovih produktov.
To bi v veliki meri razložilo pleiotropne manifestacije v kliničnih sindromih, ki so značilne za haploinsuficičnost.
Gensko zdravilo SHOX je kljub zapletom, ki izhajajo iz njegovega prebivanja v kompleksnem kromosomskem paru, dober primer tega. Gen SHOX je homeotični gen, zato njegovo pomanjkanje neposredno vpliva na normalen morfološki razvoj posameznika.
Druge haploinsuficificiranosti lahko izhajajo iz kromosomske preureditve nosilnega dela prizadetega gena, ki brez mutacije ali brisanja vpliva na ali izloči ravni ekspresije spremenjenega alela.
Reference
- Brown, TA (2002) Genomi, druga izdaja. Wiley-Liss. Oxford, Združeno kraljestvo
- Cohen, JL (2017). Pomanjkanje GATA2 in virus Epstein-Barr virus. Meje v imunologiji, 22: 1869. doi: 10.3389 / fimmu.2017.01869.
- Fiorini, E., Santoni, A., Colla, S. (2018) Disfunkcionalni telomeri in hematološke motnje. Diferenciacija, 100: 1-11. doi: 10.1016 / j.diff.2018.01.001.
- Mills, EW, Green, R. (2017) Ribosomopatije: V številčnosti je moč. Znanost, doi: 10.1126 / science.aan2755.
- Wawrocka, A., Krawczynski, MR (2018). Genetika aniridije - preproste stvari postanejo zapletene. Časopis za uporabno genetiko, 59: 151–159.