MAKROLIDI: MEHANIZEM DELOVANJA, RAZVRSTITEV IN UČINKI - ZDRAVILO - 2026

V makrolidi so skupina protimikrobnih zdravil, ki delujejo s preprečevanjem tvorbe bakterijskih proteinov. V večini organizmov to delovanje zavira rast bakterij; vendar lahko v visokih koncentracijah povzroči celično smrt.

Prvič opisano leta 1952, ko sta McGuire in njegova ekipa odkrila eritromicin, postali so ena najbolj razširjenih skupin antibiotikov na svetu. Od sedemdesetih let prejšnjega stoletja so bili razviti prvi sintetični makrolidi - na primer azitromicin in klaritromicin - ki so jih uporabljali predvsem oralno.

Eritromicin je bil, tako kot mnogi drugi antibiotiki, izoliran iz bakterije Saccharopolyspora erythraea. Prej znan kot Streptomyces erythraeus, je bakterija, prisotna v tleh, katere citokor P450 je odgovoren za sintezo antibiotika s postopkom delne hidroksilacije.

Mehanizem delovanja

Makrolidi delujejo na ribosomalni ravni, natančneje na podenoto 50S in blokirajo njeno delovanje. S tem zavirajo sintezo beljakovin občutljivih mikroorganizmov, ne da bi vplivali na ribosome sesalcev. Ta učinek uspe preprečiti rast bakterij.

Zaradi svojega mehanizma delovanja makrolidi veljajo za bakteriostatične antibiotike. Vendar lahko, odvisno od odmerka in občutljivosti bakterij, postanejo baktericidni. Pomembno je upoštevati, da makrolidi vplivajo le na celice, ki se razmnožujejo ali so v fazi rasti.

Pomembna značilnost makrolidov je njihova sposobnost koncentracije znotraj makrofagov in polimorfonskih celic. Zaradi tega so antibiotiki, ki jih izbiramo za medcelične bakterije ali netipične mikrobe. Poleg tega imajo dolgotrajen postantibiotični učinek in jih lahko uporabljamo z udobnimi odmerki.

Imunomodulacijski učinek

Za makrolide je bilo opisanih veliko bioloških aktivnosti, vključno s sposobnostjo modulacije vnetnih procesov.

Zaradi tega dejstva so bili indicirani tudi za zdravljenje vnetja, ki jih posredujejo nevtrofilci, pri številnih boleznih dihalne sfere z difuznim bronhiolitisom ali cistično fibrozo.

Zdi se, da ti imunomodulatorni ukrepi delujejo na različne načine. Eno od teh je povezano z inhibicijo zunajcelične fosforilacije in aktivacijo jedrskega faktorja Kapa-B, oboje pa delujeta protivnetno.

Poleg tega je bila njena znotrajcelična prisotnost povezana z uravnavanjem imunske aktivnosti same celice.

Glavna skrb, ki jo povzroča uporaba makrolidov kot imunomodulatorjev, je bakterijska odpornost. Raziskovalci trenutno delajo na ustvarjanju makrolida brez antibiotikov, ki bi ga lahko uporabljali le kot imunski modulator, ne da bi prišlo do nevarnosti protimikrobne odpornosti.

Razvrstitev

Glede na svojo kemijsko strukturo

Zaradi njegove kemijske strukture, v kateri je skupni makrociklični laktonski obroč za vse makrolide, obstaja klasifikacija, ki upošteva število ogljikovih atomov v omenjenem obroču.

14 ogljikovih atomov

- Eritromicin.

- Klaritromicin.

- telitromicin.

- Diritromicin.

15 ogljikovih atomov

- Azitromicin.

16 ogljikovih atomov

- Spiramicin.

- Midekamicin.

Glede na njen izvor

Nekatere publikacije ponujajo drugo klasifikacijo makrolidov glede na njihov izvor. Spodaj navedeni podatki so sicer splošno sprejeti, vendar so dragoceni:

Naravnega izvora

- Eritromicin.

- Myocamycin.

- Spiramicin.

- Midekamicin.

Sintetični izvor

- Klaritromicin.

- Azitromicin.

- Roksitromicin.

Po generacijah

Tretja razvrstitev organizira makrolide po generacijah. Temelji na kemični zgradbi ter farmakodinamičnih in farmakokinetičnih lastnostih.

Prva generacija

- Eritromicin.

Druga generacija

- Josamicin.

- Spiramicin.

- Myocamycin.

Tretja generacija

- Azitromicin.

- Roksitromicin.

- Klaritromicin.

Četrta generacija (ketolidi)

- telitromicin.

- Cetromicin.

Nekateri avtorji ketolide obravnavajo kot skupino poleg antibiotikov, čeprav najstrožji trdijo, da gre za pomembno spremembo makrolidov, saj ohranja enak izvirni obroč in mehanizem delovanja.

Najpomembnejša razlika med matičnimi makrolidi in ketolidi je spekter delovanja. Makrolidi do tretje generacije imajo večjo aktivnost proti Gram-pozitivnim; namesto tega so ketolidi učinkoviti proti Gram-negativnim učinkom, zlasti Haemophilus influenzae in Moraxella catarrhalis.

Neželeni učinki

Večina makrolidov ima enake stranske reakcije, ki pa so lahko redke, čeprav so redke. Spodaj so opisani najpomembnejši:

Bolezni prebavil

Lahko se kažejo kot slabost, bruhanje ali bolečine v trebuhu. Pogostejša je pri jemanju eritromicina in pripisujemo njegovim prokinetičnim učinkom.

Opisani so nekateri primeri pankreatitisa po uporabi eritromicina in roksitromicina, povezani s spastičnimi učinki na Oddijin sfinkter.

Redki, a hudi zapleti so hepatotoksičnost, zlasti kadar gre za ketolide. Mehanizem okvare jeter ni dobro razumljen, vendar ob umiku zdravila utihne.

Opisali so ga pri nosečnicah ali mladih, spremljajo pa ga bolečine v trebuhu, slabost, bruhanje, povišana telesna temperatura in odtenek zlatenice na koži in sluznicah.

Preobčutljivost

Lahko se manifestira v različnih sistemih, kot so koža in kri, v obliki izpuščaja ali vročine in eozinofilije. Ti učinki umirjajo, ko zdravljenje prenehamo.

Ni natančno znano, zakaj se pojavijo, lahko pa so vpleteni imunološki učinki makrolidov.

Kardiovaskularni učinki

Podaljševanje QT je najpogostejši srčni zaplet po uporabi makrolida. Opisani so tudi primeri polimorfne ventrikularne tahikardije, ki pa so zelo redki.

Leta 2017 je FDA (regulatorni organ za zdravila v Združenih državah Amerike) rezerviral ketolide le za primere pljučnice, ki jih je pridobila v skupnosti, zaradi srčnih zapletov in drugih škodljivih učinkov, ki jih je povzročil, prenehali so se navajati v primerih sinusopatije, faringotonsilitisa oz. zapleten bronhitis.

Čeprav se večina makrolidov predpisuje oralno, lahko obstoječe intravenske oblike povzročijo flebitis. Priporočljivo je počasno dajanje skozi veliko obodno črto ali osrednjo linijo in močno razredčeno v fiziološki raztopini.

Ototoksičnost

Čeprav se ne pojavlja pogosto, so bili pri bolnikih, ki uživajo velike odmerke eritromicina, klaritromicina ali azitromicina, opisani primeri ototoksičnosti z tinitusom in celo gluhostjo. Ta škodljivi učinek je pogostejši pri starejših in bolnikih s kronično odpovedjo jeter ali ledvic.

Drugi neželeni učinki

Dajanje teh zdravil na kateri koli način, zlasti peroralno, lahko povzroči slab okus v ustih.

Ketolidi so bili povezani s prehodnimi motnjami vida. Izogibati se je treba njeni uporabi pri nosečnicah - ker se njegovo delovanje na plod ne pozna z gotovostjo - in pri bolnikih z miastenijo gravis.

Previdnost je potrebna, kadar ga dajemo skupaj s katerim koli drugim zdravilom, ki se presnavlja prek sistema citokroma P450, izoencima 3A4.

Lahko poveča zvišanje ravni digoksina v serumu in ima antagonističen učinek, če ga dajemo s kloramfenikolom ali linkozamini.

Reference

1. Enciklopedija Britannica (2017). Makrolid. Pridobljeno: britannica.com
2. Kanoh, Soichiro in Rubin, Bruce (2010). Mehanizmi delovanja in klinična uporaba makrolidov kot imunomodulatornih zdravil. Clinical Microbiology Reviews, 23 (3), 590–615.
3. Mazzei, T; Mini, E; Novelli, A in Periti, P (1993). Kemija in način delovanja makrolidov. Časopis za protimikrobno kemoterapijo, letnik 31, 1–9.
4. Zhanel, GG in sod. (2002). Ketolidi: kritični pregled. Droge, 62 (12), 1771–1804.
5. Wikipedija (zadnja izdaja 2018). Makrolidi. Pridobljeno: es.wikipedia.org
6. Cosme, Veronica (drugo). Makrolidi. Pridobljeno: infecto.edu.uy
7. Cobos-Trigueros, Nazaret; Ateka, Oier; Pitart, Cristina in Vila, Jordi (2009). Makrolidi in ketolidi. Infektivne bolezni in klinična mikrobiologija, 27, 412-418.