INCRETINI: VRSTE IN NJIHOVA STRUKTURA, FUNKCIJE, MEHANIZEM DELOVANJA - BIOLOGIJA - 2026

V inkretini so gastrointestinalni hormonov, ki pospešujejo izločanje fizioloških koncentracij inzulina. Izraz se trenutno uporablja za označevanje dveh različnih črevesnih hormonov, ki imata različna tehnična imena: GIP ali "glukozno odvisen inzulinotropni polipeptid" in GLP-1 ali "glukagonu podoben peptid 1".

"Incretin" je beseda in pojem, ki ga je leta 1932 skoval belgijski fiziolog Jean La Barre, ki ga je predstavil za določitev črevesnih hormonskih dejavnikov, ki so dopolnjevali učinke sekreina na endokrino izločanje trebušne slinavke.

Shema mehanizma delovanja nekaterih inkretinov in njihovih zaviralcev (Vir: Clinical Cases, Ilmari Karonen via Wikimedia Commons)

Z drugimi besedami, La Barre je uporabil izraz incretin za označevanje katerega koli črevesnega hormona, ki je v fizioloških pogojih sposoben stimulirati ali prispevati k izločanju hormonov trebušne slinavke, kot so insulin, glukagon, polipeptid trebušne slinavke (PP) in somatostatin. trebušna slinavka.

Vendar se trenutno izraz "incretin" uporablja samo za označevanje tistih hormonov, ki lahko stimulirajo sintezo insulina trebušne slinavke, odvisne od glukoze, natančneje dva peptida, znana kot GIP in GLP-1. Pojav nove tehnologije in globlje endokrinološke študije pa bi lahko razkrile številne druge peptide s podobnimi aktivnostmi.

Vrste inkretov in njihova struktura

Tradicionalno sta bila pri ljudeh definirana le dva inkreta: glukozno odvisen insulinotropni polipeptid (GIP) in glukagonu podoben peptid 1 (GLP-1); dva hormona dodatno delujeta pri spodbujanju izločanja inzulina.

Prvi od njih smo izolirali od glukoze odvisen insulinotropni polipeptid (GIP, glukozno odvisen inzulinotropni polipeptid). Je peptidni hormon s približno 42 aminokislinami in spada v družino peptidov glukagon-sekrein.

Struktura inkretinskega GIP (Vir: Uporabnik: Ayacop prek Wikimedia Commons)

Drugi odkriti inkretin je bil glukagonu podoben peptid 1 (GLP-1, iz angleščine Glucagon-Like Peptide-1), ki je stranski produkt gena, ki kodira hormon „proglukagon“; del C-terminalnega konca proteina, če smo natančnejši.

Lastnosti

Na začetku so bili incretini opredeljeni kot dejavniki, ki izvirajo iz črevesnega trakta in imajo sposobnost zniževanja ravni glukoze v plazmi s spodbujanjem izločanja hormonov trebušne slinavke, kot sta inzulin in glukagon.

Ta koncept se je ohranil s prihodom radioimunoanaliz, kjer je bila potrjena stalna komunikacija med črevesjem in endokrinim trebušno slinavko.

Pokazalo se je, da je peroralno dajanje glukoze povezano s pomembnimi zvišanji ravni insulina v plazmi, zlasti v primerjavi z rezultati, pridobljenimi z intravensko glukozo.

Stimuli za izločanje in delovanje hormona trebušne slinavke Insulin (Vir: Daniel Walsh in Alan Sved prek Wikimedia Commons)

Menijo, da so incretini odgovorni za izločanje skoraj 70% insulina v plazmi po peroralni uporabi glukoze, saj gre za hormone, ki se izločajo kot odziv na vnos hranil, kar poveča izločanje glukoze in insulina. odvisen.

Trenutno se veliko trudi v zvezi s peroralnim ali intravenskim dajanjem inkretinov bolnikom z boleznimi, kot so diabetes mellitus tipa 2 ali peroralna intoleranca za glukozo. To je zato, ker so študije pokazale, čeprav predhodno kažejo, da te snovi olajšajo hitro znižanje ravni glikemije po zaužitju hrane.

Mehanizem delovanja

GIP: Glukozno odvisen inzulinotropni polipeptid

Ta inkretin tvorijo K celice tankega črevesa (zlasti v dvanajstniku in jejunumu) kot odgovor na zaužitje maščobe ali glukoze in je odgovoren za povečanje izločanja inzulina, ki ga stimulira glukoza.

Izraz gena, ki kodira ta hormonski dejavnik, je bil prikazan pri ljudeh in glodavcih tako v želodcu kot v črevesju. Študije s tem hormonom kažejo, da je pridobljen iz 153 predhodnika aminokisline "proGIP", ki ima na svojih N- in C-termininih dva signalna peptida, ki se cepita, da dobita aktivni peptid z 42 ostanki.

Razpolovni čas GIP je krajši od 7 minut, ko je sintetiziran in encimsko predelan. Ta peptid prepozna po specifičnem receptorju, GIPR, ki se nahaja v plazemski membrani celic trebušne slinavke, v želodcu, tankem črevesju, v maščobnem tkivu, v nadledvični skorji, v hipofizi, v srce, pljuča in drugi pomembni organi.

Ko se GIP veže na svoje receptorje na beta celicah trebušne slinavke, sproži povečanje proizvodnje cAMP, tudi zaviranje kalijskih kanalov, odvisnih od ATP, povečanje znotrajceličnega kalcija in končno eksocitozo zrnca za shranjevanje inzulina.

Poleg tega lahko ta peptid spodbudi transkripcijo genov in biosintezo inzulina, pa tudi druge sestavine beta celic trebušne slinavke za "popis" glukoze. Čeprav GIP deluje predvsem kot inkretinski hormon, med drugim izvaja tudi druge funkcije v drugih tkivih, kot so centralni živčni sistem, kosti.

GLP-1: Glukagonu podoben peptid 1

Ta peptid nastaja iz gena, ki kodira za "proglukagon", torej gre za peptid, ki si deli približno 50-odstotno identiteto z zaporedjem glukagona in ga zato imenujemo "glukagonu podoben" peptid.

GLP-1, posttralacijski proteolitični izdelek, je tkivno specifičen in ga proizvajajo celice L črevesja kot odziv na vnos hrane. Tako kot GIP ima tudi ta inkretin možnost povečanja izločanja insulina z glukozo.

Gensko izražanje in predelava

Ta peptid je kodiran v enem od eksonov gena proglukagona, ki se izraža v alfa celicah trebušne slinavke, v L celicah črevesa (v distalnem ileumu) ter v nevronih možganskega debla in hipotalamusa.

V trebušni slinavki izražanje tega gena spodbuja na tešče in hipoglikemijo (nizke koncentracije glukoze v krvi), inzulin pa ga inhibira. V črevesnih celicah se izražanje gena za proglukagon aktivira s povečanjem ravni cAMP in z vnosom hrane.

Produkt, ki je posledica izražanja tega gena, se v transterolacijskem procesu predela v enteroendokrinih L celicah (v tankem črevesju), kar povzroči ne samo sproščanje glukagona peptida 1, temveč tudi druge nekoliko neznane dejavnike, kot so glicentin, oksintomodulin , peptidu podoben glukagonu 2 itd.

Produkcija in akcija

Zaužitje hrane, zlasti tiste, ki je bogata z maščobami in ogljikovimi hidrati, spodbuja izločanje peptida GLP-1 iz črevesnih enteroendokrinih L celic (lahko pride tudi do stimulacije živcev ali ob posredovanju številnih drugih dejavnikov).

Nekatere funkcije peptida GLP-1 poleg njegovega delovanja kot inkretinski hormon (Vir: BQUB13-Cbadia prek Wikimedia Commons)

Pri ljudeh in glodalcih se ta peptid sprosti v krvni obtok v dveh fazah: 10-15 minut po zaužitju in 30-60 minut po tem. Aktivna življenjska doba tega hormona v krvi je krajša od 2 minut, saj ga hitro proteolitično inaktivira encim dipeptidil peptidaza-4 (DPP-4).

GLP-1 se veže na specifični membranski receptor (GLP-1R) na različnih celicah v telesu, vključno z nekaterimi endokrinimi celicami trebušne slinavke, kjer spodbuja od glukoze odvisno izločanje inzulina.

Kako?

Vezava GLP-1 na njegov receptor na beta celicah trebušne slinavke aktivira proizvodnjo cAMP, ki ga v teh celicah posreduje adenilat ciklaza. Obstaja neposredna inhibicija kalijskih kanalov, odvisnih od ATP, kar depolarizira celično membrano.

Nato se ravni celic kalcija povečajo, kar je posledica GLP-1 odvisnega priliva zunajceličnega kalcija skozi napetostno odvisne kalcijeve kanale, aktiviranja neselektivnih kationskih kanalov in mobilizacije rezerv kalcija. medcelično.

Poveča tudi mitohondrijsko sintezo ATP, kar spodbuja depolarizacijo. Kasneje se kalijski kanali z napetostjo zaprejo, kar prepreči repolarizacijo beta celic in končno pride do eksocitoze zrnc za shranjevanje insulina.

V prebavilih ima vezava GLP-1 na njegove receptorje zaviralno delovanje na izločanje želodčne kisline in praznjenje želodca, kar zmanjšuje zvišanje ravni glukoze v krvi, povezano z vnosom hrane.

Reference

1. Baggio, LL, & Drucker, DJ (2007). Biologija inkretinov: GLP-1 in GIP. Gastroenterologija, 132 (6), 2131-2157.
2. Deacon, CF in Ahrén, B. (2011). Fiziologija inkretinov v zdravju in bolezni. Pregled študij diabetikov: RDS, 8 (3), 293.
3. Grossman, S. (2009). Diferenciranje incretinskih terapij, ki temeljijo na strukturni aktivnosti in presnovi: osredotočite se na liraglutid. Farmakoterapija: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy, 29 (12P2), 25S-32S.
4. Kim, W., & Egan, JM (2008). Vloga inkretinov pri homeostazi glukoze in sladkorni bolezni. Farmakološki pregledi, 60 (4), 470–512.
5. Nauck, MA, & Meier, JJ (2018). Incretinski hormoni: njihova vloga pri zdravju in bolezni. Diabetes, debelost in presnova, 20, 5–21.
6. Rehfeld, JF (2018). Poreklo in razumevanje inkretinskega koncepta. Meje v endokrinologiji, 9.
7. Vilsbøll, T., & Holst, JJ (2004). Incretini, izločanje insulina in diabetes mellitus tipa 2. Diabetologia, 47 (3), 357-366