STEROIDNI HORMONI: ZGRADBA, SINTEZA, MEHANIZEM DELOVANJA - BIOLOGIJA - 2026

Za steroidne hormone so snovi, ki jih proizvaja endokrinih žlez in se odvajajo direktno v cirkulatorni tok, kar vodi do tkiv, kjer izvajajo svoj fiziološke učinke. Njegovo generično ime izhaja iz dejstva, da ima v osnovni zgradbi steroidno jedro.

Holesterol je predhodnica snovi, iz katere se sintetizirajo vsi steroidni hormoni, ki so razvrščeni v progestagene (na primer progesteron), estrogene (estrone), androgene (testosteron), glukokortikoide (kortizol), mineralokortikoidi (aldosteron) in vitamin D.

Primerjava strukture steroidnega hormona (kortizola) z molekulo enake kemijske narave (vitamin D3) (Vir: Prvotni nalagalnik je bil Palladius na angleški Wikipedia. Via Wikimedia Commons)

Čeprav imajo različni steroidni hormoni med seboj molekulske razlike, ki so tisto, kar jim daje različne funkcionalne lastnosti, lahko rečemo, da imajo osnovno strukturo, ki jim je skupna, in ki jo predstavlja ciklopentaneperhidrofenantren s 17 atomi ogljika.

Struktura steroidov

Steroidi so organske spojine zelo raznolike narave, ki imajo skupno to, kar bi lahko štelo za matično jedro, sestavljeno iz fuzije treh obročev šestih ogljikovih atomov (cikloheksani) in enega od petih ogljikovih atomov (ciklopentan).

Ta struktura je znana tudi kot "ciklopentaneperhidrofenantren". Ker so obroči medsebojno povezani, je skupno število ogljikovih atomov, ki jih sestavljajo, 17; vendar ima večina naravnih steroidov metilne skupine pri ogljikih 13 in 10, ki predstavljajo ogljika 18 in 19.

Shema štiriporočne policiklične strukture ciklopentaneperhidrofenantrena (Vir: NEUROtiker prek Wikimedia Commons)

Mnoge naravne steroidne spojine imajo tudi eno ali več skupin z alkoholnim delovanjem v obročni strukturi in jih zato imenujemo steroli. Med njimi je holesterol, ki ima alkoholno funkcijo na ogljiku 3 in stransko ogljikovodikovo verigo z 8 atomi ogljika, vezanimi na ogljik 17; atomov, ki so oštevilčeni od 20 do 27.

Struktura steroida. Slika je spremenjena s MarcoTolo / CC BY-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/2.5)

Poleg teh 17 ogljikov imajo lahko steroidni hormoni v svoji strukturi še 1, 2 ali 4 več teh atomov, za katere prepoznamo tri vrste steroidov, in sicer: C21, C19 in C18.

C21

C21, podobno kot progesteron in nadledvični kortikosteroidi (glukokortikoidi in mineralokortikoidi), izvirajo iz "noseče". Ima 21 atomov ogljika, ker se 17 osnovnemu obročku dodata dve metilni skupini ogljika 13 in 10, in dva ogljika stranske verige, pritrjena na C17, ki je bil prvotno v holesterolu 8 ogljikov .

C19

C19 ustrezajo spolnim hormonom z androgenim delovanjem in izvirajo iz "androstana" (19 atomov ogljika), kar je struktura, ki ostane, ko nosena izgubi dva ogljika stranske verige C17, ki ju nadomešča hidroksilna oz. ketonska skupina.

C18

C18 steroidi so ženski hormoni ali estrogeni, ki se sintetizirajo predvsem v ženskih spolnih žlezah in katerih izjemna značilnost je glede drugih dveh vrst steroidov odsotnost metila, ki je prisoten v slednjem, pritrjen na ogljik v položaju 10.

Med sintezo iz holesterola nastajajo encimske spremembe, ki spreminjajo število ogljikov in spodbujajo dehidrogenacijo in hidroksilacijo specifičnih ogljikov v strukturi.

Sinteza

Celice, ki proizvajajo steroidne hormone, se nahajajo predvsem v skorji nadledvičnih žlez, kjer nastajajo glukokortikoidi, kot so kortizol, mineralokortikoidi, kot je aldosteron, in moški spolni hormoni, kot sta dehidroepiandrosteron in androstenedion.

Moške spolne žleze so odgovorne za proizvodnjo androgenov, ki vključujejo že omenjene hormone in testosteron, folikli jajčnikov, ki dosežejo zorenje, pa proizvajajo progesteron in estrogene.

Sinteza vseh steroidnih hormonov se začne od holesterola. To molekulo lahko sintetizirajo celice, ki proizvajajo steroidne hormone, večinoma pa jih te celice pridobivajo iz lipoproteinov nizke gostote (LDL), ki so prisotni v krožijoči plazmi.

Sinteza nadledvičnih hormonov (Vir: Endokrini zdravnik prek Wikimedia Commons)

- Sinteza na ravni nadledvične skorje

V nadledvični skorji ločimo tri plasti, ki so od zunaj znane kot glomerularna, fašikularna in retikularna cona.

V glomerulu se v glavnem sintetizirajo mineralokortikoidi (aldosteron), v fašikularnih glukokortikoidih, kot sta kortikosteron in kortizol, in v retikularnih androgenih, kot sta dehidroepiandrosteron in androstenedion.

Sinteza glukokortikoidov

Prvi korak v sintezi se zgodi v mitohondrijih in je sestavljen iz delovanja encima, imenovanega holesterola desmolaza, ki spada v naddružino citokroma P450 in znan tudi kot "P450scc" ali "CYP11A1", kar spodbuja izločanje 6 oz. ogljikovi atomi stranske verige, pritrjeni na C17.

Z delovanjem desmolaze se holesterol (27 atomov ogljika) pretvori v pregnenolon, ki je spojina z 21 atomi ogljika in predstavlja prvi od steroidov tipa C21.

Pregnenolon se premakne v gladek endoplazemski retikulum, kjer z delovanjem encima 3β-hidroksisteroid dehidrogenaza pod hidrogeniranjem alkoholne skupine ogljika 3 postane dehidrogeniran in postane progesteron.

Z delovanjem 21β-hidroksilaze, imenovane tudi „P450C21“ ali „CYP21A2“, se progesteron hidroksilira v ogljiku 21 in se pretvori v 11-deoksikortikosteron, ki se vrne v mitohondrije in v katerega se encim 11β-hidroksilaza („ P450C11 "ali" CYP11B1 ") pretvori v kortikosteron.

Druga sinteza v fašikularni coni, ki se ne konča v kortikosteronu, temveč v kortizolu, se pojavi, ko pregnenolon ali progesteron hidroksilirata v položaju 17 s 17α-hidroksilazo ("P450C17" ali "CYP17") in pretvorita v 17-hidroksipregnolon ali 17-hidroksiprogesteron.

Isti že omenjeni encim, 3β-hidroksisteroid dehidrogenaza, ki pretgnenolon pretvori v progesteron, pretvori tudi 17-hidroksipregnolon v 17-hidroksiprogesteron.

Slednja dva zaporedno prenašata zadnja dva encima poti, ki proizvaja kortikosteron (21β-hidroksilaza in 11β-hidroksilaza) do deoksikortizola in kortizola.

Glukokortikoidna dejanja

Glavna glukokortikoida, ki nastajata v coni fasikularne nadledvične skorje, sta kortikosteron in kortizol. Obe snovi, še posebej kortizol, kažeta širok spekter ukrepov, ki vplivajo na presnovo, kri, obrambo in odziv na celjenje ran, mineralizacijo kosti, prebavni trakt, krvni obtok in pljuča.

V zvezi s presnovo kortizol spodbuja lipolizo in sproščanje maščobnih kislin, ki jih lahko v jetrih uporabimo za tvorbo ketonskih teles in beljakovin z nizko gostoto (LDL); zmanjšuje vnos glukoze in lipogenezo v maščobnem tkivu ter absorpcijo in izkoriščanje glukoze v mišicah.

Spodbuja tudi katabolizem beljakovin na obrobju: v vezivnem tkivu, mišičnem in kostnem matriksu, s tem pa sprošča aminokisline, ki jih lahko v jetrih uporabimo za sintezo plazemskih beljakovin in za glukoneogenezo. Dodatno spodbuja absorpcijo črevesne glukoze s povečanjem proizvodnje transporterjev SGLT1.

Pospešena absorpcija črevesne glukoze, povečana proizvodnja jeter in zmanjšan izkoristek tega ogljikovega hidrata v mišičnem in maščobnem tkivu ugodno povečajo koncentracijo glukoze v plazmi.

Kortizol v krvi podpira proces strjevanja, spodbuja tvorbo nevtrofilnih granulocitov in zavira eozinofilce, bazofilce, monocite in limfocite T. Zavira tudi sproščanje vnetnih mediatorjev, kot so prostaglandini, interlevkini, limfokini, histamin in serotonin.

Na splošno lahko rečemo, da glukokortikoidi motijo ​​imunski odziv, zato jih lahko terapevtsko uporabljamo v tistih primerih, ko je ta odziv pretiran ali neprimeren, na primer pri avtoimunskih boleznih ali pri presaditvah organov za zmanjšanje zavrnitev.

- sinteza androgena

Sinteza androgenov na nivoju nadledvične skorje poteka predvsem na ravni retikularne cone in iz 17-hidroksipregnolona in 17-hidroksiprogesterona.

Isti encim 17α-hidroksilaza, ki ustvarja omenjeni dve snovi, ima tudi 17,20 lizalno aktivnost, ki odstrani dva ogljika stranske verige C17 in jih nadomesti s keto skupino (= O).

S tem zadnjim dejanjem se število ogljikov zmanjša za dva in nastanejo steroidi tipa C19. Če je delovanje na 17-hidroksipregnenolonu, je rezultat dehidroepiandrosteron; Če je nasprotno prizadeta snov hidroksiprogesteron, bo zdravilo androstenedion.

Obe spojini sta del tako imenovanih 17-ketosteroidov, saj imajo ketonsko skupino pri ogljiku 17.

3β-hidroksisteroidna dehidrogenaza pretvarja tudi dehidroepiandrosteron v androstenedion, najpogostejši pa je, da se prvi pretvori v dehidroepiandrosteronov sulfat s sulfokinazo, ki je skoraj izključno v retikularnem območju.

Sinteza mineralokortikoidov (aldosteron)

V coni zone glomerulosa primanjkuje encim 17α-hidroksilaza in ne more sintetizirati prekurzorjev kortizola in spolnih hormonov 17-hidroksisteroide. Prav tako nima 11β-hidroksilaze, ima pa encim aldosteron sintetazo, ki lahko zaporedno proizvaja kortikosteron, 18-hidroksikortikosteron in mineralokortikoidni aldosteron.

Dejanja mineralokortikoidov

Najpomembnejši mineralokortikoid je aldosteron, ki je sintetiziran v zoni glomerularis nadledvične skorje, vendar glukokortikoidi kažejo tudi mineralokortikoidno aktivnost.

Mineralokortikoidna aktivnost aldosterona se razvije na ravni cevastega epitelija distalnega nefrona, kjer pospešuje izločanje natrija (Na +) in izločanje kalija (K +) in tako prispeva k ohranjanju ravni teh ionov. telesne tekočine.

- Sinteza moških spolnih steroidov v testisih

Sinteza androidnih testisov poteka na ravni Leydigovih celic. Testosteron je glavni androgeni hormon, ki se proizvaja v testisih. Njena sinteza vključuje prvotno proizvodnjo androstenediona, kot je že opisano za sintezo androgenov na ravni nadledvične skorje.

Androstenedion se pretvori v testosteron z delovanjem encima 17β-hidroksisteroid dehidrogenaza, ki ketonsko skupino na ogljiku 17 nadomesti s hidroksilno skupino (OH).

V nekaterih tkivih, ki služijo kot tarča testosterona, ga znižamo s 5α-reduktazo v dihidrotestosteron z večjo androgeno močjo.

- Sinteza ženskih spolnih steroidov v jajčnikih

Ta sinteza poteka ciklično in spremlja spremembe, ki se pojavijo med ženskim spolnim ciklom. Sinteza poteka v foliklu, ki med vsakim ciklom zori, da se sprosti jajčnik in nato nastane ustrezen luteum korpusa.

Estrogeni se sintetizirajo v granularnih celicah zrelega folikla. Zrel folikul ima v svoji teki celice, ki proizvajajo androgene, kot sta androstenedion in testosteron.

Ti hormoni se razpršijo v sosednje celice granuloze, ki imajo encim aromatazo, ki jih pretvori v estrone (E1) in 17β-estradiol (E2). Iz obeh se sintetizira estriol.

Dejanja spolnih steroidov

Androgeni in estrogeni imajo glavno vlogo razvoj moških oziroma ženskih spolnih značilnosti. Androgeni imajo anabolične učinke s spodbujanjem sinteze strukturnih beljakovin, medtem ko estrogeni podpirajo proces okostenenja.

Estrogeni in progesteron, ki se sproščajo med ženskim spolnim ciklom, so namenjeni pripravi ženskega telesa na morebitno nosečnost zaradi oploditve zrelega jajčeca, ki se sprosti med ovulacijo.

Mehanizem delovanja

Če morate osvežiti spomin na mehanizem delovanja hormonov, priporočamo, da pred nadaljnjim branjem pogledate naslednji video.

Mehanizem delovanja steroidnih hormonov je pri vseh precej podoben. V primeru lipofilnih spojin se brez težav raztopijo v lipidni membrani in prodrejo v citoplazmo njihovih ciljnih celic, ki imajo specifične citoplazemske receptorje za hormon, na katerega se morajo odzvati.

Ko se tvori kompleks hormonskih receptorjev, prečka jedrsko membrano in se na genome na način transkripcijskega faktorja veže z elementom hormonskega odziva (HRE) ali primarnim odzivnim genom, namesto tega lahko uravnava druge tako imenovane gene sekundarnega odziva.

Končni rezultat je spodbujanje prepisovanja in sinteza mesnatih RNK, ki se prevedejo v ribosome grobega endoplazemskega retikuluma, ki na koncu sintetizirajo beljakovine, ki jih povzroča hormon.

Aldosteron kot primer

Molekula aldosterona

Delovanje aldosterona se izvaja predvsem na ravni končnega dela distalne cevi in ​​v zbiralnih kanalih, kjer hormon spodbuja reabsorpcijo Na + in izločanje K +.

V luminalni membrani glavnih cevastih celic tega predela so epitelijski Na + kanali in K + kanali tipa „ROMK“ (ledvični zunanji medularni kalijev kanal).

Bazolateralna membrana ima Na + / K + ATPazne črpalke, ki neprekinjeno črpajo Na + iz celice v bazolateralni intersticijski prostor in vnašajo K + v celico. Ta aktivnost ohranja znotrajcelično koncentracijo Na + zelo nizko in ugodno ustvarja koncentracijski gradient za ta ion med lumenom tubule in celico.

Ta gradient omogoča, da se Na + premika proti celici skozi epitelijski kanal, in ker Na + prehaja sam, za vsak ion, ki se premika, ostane neomejen negativni naboj, zaradi česar postane lumen tubule negativen glede na intersticij. To pomeni, da se z negativno svetlobo ustvari transepitelna razlika potencialov.

Ta negativnost svetlobe ugodno vpliva na izhod K +, ki se zaradi večje koncentracije v celici in negativnosti svetlobe izloča proti lumenu tubule, ki se končno izloči. Delovanje aldosterona je regulirano s pomočjo te reabsorpcije Na + in izločanja K +.

Aldosteron, ki je prisoten v krvi in ​​se sprosti iz cone glomerularis kot odgovor na delovanje angiotenzina II ali na hiperkalemijo, prodre v glavne celice in se veže s svojim intracitoplazmatskim receptorjem.

Ta kompleks doseže jedro in spodbuja prepisovanje genov, katerih ekspresija se bo končala s povečanjem sinteze in aktivnosti črpalk Na + / K +, epitelijskih Na + kanalov in ROMK K + kanalov ter drugih proteinov. Odziv, ki bo imel globalni učinek zadrževanje Na + v telesu in povečanje izločanja K + z urinom.

Reference

1. Ganong WF: Adrenal Medulla & Adrenal Cortex, 25. izd. New York, McGraw-Hill Education, 2016.
2. Guyton AC, dvorana JE: Adrenokortikalni hormoni, v učbeniku medicinske fiziologije, 13. izd., AC Guyton, dvorana JE (ur.). Philadelphia, Elsevier Inc., 2016.
3. Lang F, Verrey F: Hormone, v Physiologie des Menschen mit Pathophysiologie, 31. izd., RF Schmidt in sod. (Ur.). Heidelberg, Springer Medizin Verlag, 2010.
4. Voigt K: Endokrines System, V: Physiologie, 6. izd; R Klinke in sod. (Ur.). Stuttgart, Georg Thieme Verlag, 2010.
5. Widmaier EP, Raph H in Strang KT: Ženska reproduktivna fiziologija, v Vanderjevi človeški fiziologiji: Mehanizmi telesnega delovanja, 13. izd .; EP Widmaier in sod. (Eds). New York, McGraw-Hill, 2014.