GLOBOZIDI: STRUKTURA, BIOSINTEZA, FUNKCIJE IN PATOLOGIJE - BIOLOGIJA - 2025

V globosides so vrsta sfingolipid spada v heterogeni družino glikosfingolipidov in so značilni ima v svoji strukturi spojino polarna skupina glikanov kompleksno strukturo vezan na ceramid hrbtenico z glikozidno vezjo-B.

Razvrščeni so v serijo glikofingolipidov "globus" po prisotnosti osrednje strukture splošne oblike Galα4Galβ4GlcβCer, njihova nomenklatura pa na splošno temelji na številu in vrsti ostankov sladkorja v polarnih glavah.

Splošna struktura globozida (vir: BQmUB2010017, prek Wikimedia Commons)

Za razliko od drugih sfingolipidov so globosidi normalne sestavine celičnih membran nehivčnih sistemskih organov mnogih sesalcev. Na primer ledvice, črevesje, pljuča, nadledvične žleze in eritrociti.

Kot vsi membranski lipidi imajo tudi globosidi pomembne strukturne funkcije pri tvorbi in urejanju lipidnih dvoslojev.

Vendar funkcija za globokoide in za razliko od njihovih kislih ali fosforiliranih sorodnikov ni toliko povezana s proizvodnjo signalnih molekul, temveč z njihovo udeležbo kot del glikokonjugatov v plazemski membrani.

Struktura

Imajo nekatere strukturne in funkcionalne podobnosti z drugimi člani skupine glukosfingolipidov: cerebrosidi, gangliozidi in sulfatidi; vključno s sestavo glavnega okostja in stranskimi produkti njegovega metabolizma.

Vendar se globosidi razlikujejo od kislih glikofingolipidov (kot so gangliozidi) glede naboja njihovih polarnih skupin ogljikovih hidratov, saj so pri fiziološkem pH električno nevtralni, kar se zdi, da imajo močne posledice za njihove funkcije kot del zunajceličnega matriksa.

Te polarne glave imajo običajno več kot dve molekuli sladkorja, med katerimi so običajno D-glukoza, D-galaktoza in N-acetil-D-galaktozamin ter v manjši meri fukoza in N-acetilglukozamin. .

Tako kot pri drugih sfingolipidih so lahko globosidi zelo raznolike molekule, bodisi ob upoštevanju več kombinacij maščobnih kislin, ki so pritrjene na okostje sfingozina, ali možnih sprememb oligosaharidnih verig hidrofilnega dela.

Biosinteza

Pot se začne s sintezo ceramida v endoplazmatskem retikulu (ER). Hrbtenica sfingozina najprej nastane s kondenzacijo L-serina in palmitoil-CoA.

Ceramid se nato ustvari z delovanjem encimov ceramid sintaze, ki na ogljiku na položaju 2 kondenzirajo drugo molekulo maščobne kisline-CoA s hrbtenico sfingozina.

Še vedno v ER lahko nastale ceramide spreminjamo z dodatkom galaktoznega ostanka, da tvorijo galaktoceramide (GalCer), ali pa se namesto tega prenesejo v kompleks Golgi bodisi z delovanjem beljakovin, ki prenašajo ceramide (CERT ) ali z vezikularnim prevozom.

V kompleksu Golgi se ceramidi lahko glikozilirajo, da nastanejo glukoceramidi (GlcCer).

Dodajanje kompleksnosti

GlcCer nastaja na citosolnem obrazu zgodnjih Golgijev. Nato se lahko transportira do luminalnega obraza kompleksa in nato glikozilira s specifičnimi encimi glikozidazo, ki tvorijo bolj zapletene glikofingolipide.

Skupni predhodniki vseh glikofingolipidov se sintetizirajo v kompleksu Golgi z delovanjem glikoziltransferaz iz GalCer ali GlcCer.

Ti encimi prenašajo specifične ogljikove hidrate iz ustreznih nukleotidnih sladkorjev: UDP-glukoza, UDP-galaktoza, CMP-sialna kislina itd.

Ko GlcCer prehaja skozi vezikularni sistem za trgovino z Golgijem, je galaktoziliran, da tvori laktozilceramid (LacCer). LacCer je vejna točka, iz katere se sintetizirajo predhodniki drugih glikofingolipidov, to je molekula, kateri se naknadno dodajo nevtralni ostanki polarnega sladkorja. Te reakcije katalizirajo specifične globoside sintaze.

Lokacija

Ti lipidi se nahajajo predvsem v človeških tkivih. Tako kot mnogi glikofingolipidi so tudi globokoidi obogateni na zunanji površini plazemskih membran mnogih celic.

Še posebej pomembne so v človeških rdečih krvnih celicah, kjer predstavljajo glavno vrsto glikolipida na celični površini.

Poleg tega, kot je navedeno zgoraj, so del nabora glikokonjugatov plazemskih membran mnogih mnogih živčnih organov, predvsem ledvic.

Lastnosti

Funkcije globosidov doslej še niso povsem razjasnjene, vendar je znano, da nekatere vrste povečujejo razmnoževanje celic in gibljivost celic v nasprotju z zaviranjem teh dogodkov, ki jih povzročajo nekateri gangliozidi.

Tetra glikozilirani globoside Gb4 (GalNAcβ3Galα4Galβ4GlcβCer) deluje pri prepoznavanju strukturnih motenj eritrocitov med celičnimi adhezijskimi procesi na mestu.

Nedavne študije so določile vpletenost Gb4 v aktivacijo ERK proteinov v celičnih linijah karcinoma, kar bi lahko pomenilo njegovo udeležbo pri iniciraciji tumorja. Ti proteini spadajo v signalno kaskado mitogen-aktivirane proteinske kinaze (MAPK), sestavljeno iz elementov Raf, MEK in ERK.

Poročali so o njihovi udeležbi kot receptorjev za nekatere bakterijske toksine iz družine Shiga, natančneje globoside Gb3 (Galα4Galβ4GlcβCer), znan tudi kot CD77, izražene v nezrelih B celicah; tudi kot receptorji za adhezijski faktor HIV (gp120) in se zdi, da imajo posledice pri nekaterih vrstah raka in drugih boleznih.

Sorodne patologije

Pri človeku obstajajo številne vrste lipidoze. Globozidi in njihove presnovne poti so zlasti povezani z dvema boleznima: Fabryjevo boleznijo in Sandhoffovo boleznijo.

Fabryjeva bolezen

Nanaša se na dedno sistemsko motnjo, povezano s spolom, prvič opaženo pri bolnikih z več vijoličnimi pikami v popkovničnem predelu. Vpliva na organe, kot so ledvice, srce, oči, okončine, del prebavil in živčnega sistema.

Je produkt metabolične napake v encimu ceramid trihexosidase, ki je odgovoren za hidrolizo trihexosiceramida, vmesnega materiala pri katabolizmu globosidov in gangliozidov, ki povzroča kopičenje teh glikolipidov v tkivih.

Sandhoffova bolezen

Ta patologija je bila sprva opisana kot varianta Tay-Sachsove bolezni, povezana s presnovo gangliozidov, vendar to predstavlja tudi kopičenje globosidov v notranjih organih. Gre za dedno motnjo z avtosomno recesivnimi vzorci, ki postopoma uničuje nevrone in hrbtenjačo.

To je povezano z odsotnostjo oblik A in B encima β-N-acetil heksosaminidaze zaradi mutacij v genu HEXB. Ti encimi so odgovorni za eno od stopenj razgradnje nekaterih glikofingolipidov.

Reference

1. Bieberich, E. (2004). Vključevanje presnove glikofingolipida in odločitve o usodi celic v rakavih in matičnih celicah: Pregled in hipoteza. Glycoconjugate Journal, 21, 315–327.
2. Brady, R., Gal, A., Bradley, R., Martensson, E., Warshaw, A., & Laster, L. (1967). Encimski defekt pri Fabryjevi bolezni. The New England Journal of Medicine, 276 (21), 1163–1167.
3. D'Angelo, G., Capasso, S., Sticco, L., & Russo, D. (2013). Glikofingolipidi: sinteza in funkcije. Časopis FEBS, 280, 6338–6353.
4. Eto, Y., Suzuki, K. (1971). Sfingoglikolipidi možganov v Krabbeovi globoidnocelični levkodistrofiji. Časopis za nevrokemijo, I (1966).
5. Jones, DH, Lingwood, Kalifornija, Barber, KR, & Grant, CWM (1997). Globozid kot membranski receptor: premislek o Oligosaharidni komunikaciji s hidrofobno domeno †. Biochemistry, 31 (97), 8539-8547.
6. Merrill, AH (2011). Sfingolipidne in glikofingolipidne presnovne poti v dobi sfingolipidomije. Kemični pregledi, 111 (10), 6387-6422.
7. Park, S., Kwak, C., Shayman, JA, & Hoe, J. (2012). Globozid spodbuja aktiviranje ERK z interakcijo z receptorjem faktorja rastnega faktorja. Biochimica et Biophysica Acta, 1820 (7), 1141–1148.
8. Ameriško ministrstvo za zdravje in človeške storitve (2008). Genetika Domov Reference Sandhoffova bolezen. Pridobljeno iz www.ghr.nlm.nih.gov/condition/sandhoff-disease#definition
9. Spence, M., Ripley, B., Embil, J., in Tibbles, J. (1974). Nova različica Sandhoffove bolezni. Pediat. Res., 8, 628–637.
10. Tatematsu, M., Imaida, K., Ito, N., Togari, H., Suzuki, Y., & Ogiu, T. (1981). Sandhoffova bolezen. Acta Pathol. Jpn, 31 (3), 503–512.
11. Traverseer, M., Gaslondes, T., Milesi, S., Michel, S., & Delannay, E. (2018). Polarni lipidi v kozmetiki: nedavni trendi v ekstrakciji, odvajanju, analizi in glavnih aplikacijah. Phytochem Rev, 7, 1–32.
12. Yamakawa, T., Yokoyama, S., & Kiso, N. (1962). Struktura glavnega globozida človeških eritrocitov. Časopis za biokemijo, 52 (3).