KANAVSKA BOLEZEN: SIMPTOMI, VZROKI, ZDRAVLJENJE - NEVROPSIHOLOGIJA - 2026

Canavan Bolezen je redka genska bolezen, ki se pojavi, ker se živčne celice v možganih poškodovan in ne komunicirajo drug z drugim . Ta bolezen je prisotna v kateri koli družbi in etnični skupini, čeprav je veliko pogostejša pri judovskem prebivalstvu Aškenazov in njihovih potomcih, kjer prizadene 1 od 6.400-13,00 ljudi. Razširjenost po svetu ni znana.

Ta bolezen spada v skupino levkodstrofij. V to kategorijo spadajo vse genetske motnje, pri katerih je poškodovana mielinska plast, ki obdaja aksone nevronov, zato med nevroni ni dobre komunikacije.

Najpogostejša in hkrati najresnejša oblika te bolezni je novorojenček ali infantilna. Ta oblika kanadske bolezni prizadene novorojene otroke ali v prvih letih življenja.

Otroci, ki trpijo za to boleznijo, v prvih mesecih življenja ne predstavljajo nobenih težav, vendar začnejo cveteti med 3 in 5 meseci. Glavni simptomi so posledica pomanjkanja v razvoju, kjer imajo otroci motorične težave, ki jim preprečujejo, da bi se obrnili, obrnili glavo ali sedeli brez kakršne koli opore.

Drugi pogosti simptomi so mišična oslabelost (hipotonija), nenormalni razvoj glave (makrocefalija) in razdražljivost. V manjši meri imajo lahko tudi težave s prehrano, epileptičnimi napadi in s spanjem.

Druga manj pogosta oblika je kanavanska bolezen, ki se začne v srednjem otroštvu ali mladostništvu. Otroci in mladostniki s to boleznijo imajo težave z jezikovnim razvojem in motoričnimi sposobnostmi, vendar so te težave pogosto tako blage, da jih ne prepoznamo kot simptome kanadske bolezni.

Pričakovana življenjska doba ljudi s kanavansko boleznijo je zelo raznolika, zelo se razlikuje glede na čas nastanka bolezni.

Otroci, ki trpijo za novorojenčkom ali infantilno obliko, običajno živijo le nekaj let, čeprav nekateri dosežejo adolescenco in zelo malo do odraslosti. Medtem ko imajo tisti, ki trpijo za mladoletno obliko, normalno življenjsko dobo.

Simptomi

Obstajata dve dobro diferencirani obliki kanadske bolezni: neonatalni ali infantilni začetek in začetek v srednjem otroštvu ali adolescenci.

Neonatalni ali dojenčki

Simptomi neonatalne ali kanadske bolezni, ki so nastali v otroštvu, so zelo hudi, ponavadi jih ne opazimo do starosti 3-50 mesecev in vključujejo makrocefalijo, izgubo motoričnega nadzora glave in razvojne primanjkljaje. Ko odraste otrok, se očitni primanjkljaji vse bolj kažejo.

Najhujši simptomi so tisti, ki so povezani z motoričnimi težavami, saj otroci ne morejo sedeti ali vstati brez opore, hoditi ali govoriti. Ko se starajo, lahko hipotonija privede do spastičnosti.

Čeprav imajo vse te motorične težave, se lahko naučijo socialne interakcije, nasmeha, kazanja na predmete …

Nekateri otroci trpijo tudi zaradi optične atrofije, kar povzroča težave z vidom, čeprav lahko še vedno vizualno prepoznajo predmete.

Ko simptomi rastejo, se poslabšajo, kar povzroča težave s spanjem, epileptične napade in težave s hranjenjem. Otrok postane popolnoma odvisen, pri izvedbi katere koli naloge potrebuje pomoč.

Pričakovana življenjska doba teh otrok je precej kratka, večina jih umre v nekaj letih, čeprav nekateri živijo do adolescence ali odraslosti.

Srednje otroštvo ali mladostništvo

Kanavska bolezen z nastopom v srednjem otroštvu ali mladostništvu je blažja od prejšnje. Simptomi vključujejo nekatere težave pri verbalnem in motoričnem razvoju.

Čeprav so ponavadi tako blage, da jih ne prepoznamo kot simptome kanavanske bolezni, se ta bolezen običajno diagnosticira po opravljeni analizi urina, saj je eden od markerjev visoka koncentracija N-acetil asparaginske kisline (NAA , za akronim v angleščini) v urinu.

Vzroki

To bolezen povzroča mutacija v genu, imenovanem ASPA. Ta gen je tisto, kar nadzoruje encim aspartoacilaze, ki je odgovoren za razgradnjo molekul NAA.

Mutacija gena ASPA povzroči, da aspartoacilaze zmanjša svojo učinkovitost, zato ne bo razgradila dovolj molekul NAA in bo nastala visoka koncentracija te snovi. Prej ko se ta mutacija pojavi, hujše učinke ima.

Čeprav delovanje molekul NAA ni dobro razumljeno, se zdi, da sodelujejo pri transportu molekul vode skozi nevrone in, presežek te snovi, preprečuje tvorbi novega mielina in uničuje obstoječi. To povzroča, da povezave med nevroni ne delujejo pravilno in se možgani ne morejo normalno razvijati.

Poleg tega se lahko ta bolezen podeduje na avtosomno recesivni način. Če je torej vsak član para nosilec patogene variante gena ASPA in se odloči, da bo imel otroka, je verjetno:

• Otrok ima bolezen v 25% primerov.
• Otrok je nosilec v 50% primerov, vendar nima težav.
• Otrok niti 25-odstotni nosilec.

Zelo pomembno je, da posamezniki v ogroženi populaciji, v tem primeru potomci Aškenazij Judov, opravijo genetsko analizo, da preverijo, ali nosijo gen ASPA, preden imajo otroka.

Zdravljenje

Zdravljenje je odvisno od oblike bolezni in simptomov, ki jih predstavlja vsak posameznik.

Kanavska bolezen za novorojenčke ali dojenčke

Trenutno ne obstaja zdravilo za kanavansko bolezen, zato se razpoložljive terapije osredotočajo na izboljšanje bolnikove kakovosti življenja s podporo, negovanjem in hidriranjem ter preprečevanjem in zdravljenjem okužb.

Otrokom priporočamo fizioterapevtsko zdravljenje za izboljšanje drže in motoričnih sposobnosti, izogibanje in zdravljenje kontrakture in mišičnih težav, kot so razjede zaradi pritiska. Prav tako lahko sodelujejo v terapevtskih in izobraževalnih programih za izboljšanje svojih komunikacijskih veščin.

Zdravljenje vključuje antiepileptike (AED), če ima otrok epileptične napade, acetazolamid ( ^{blagovna znamka} Diamox ^® ) za zmanjšanje intrakranialnega tlaka in injekcije botulinskega toksina (Botox ^® ) za zdravljenje spastičnosti, če obstaja.

Vsakih 6 mesecev je treba izvesti spremljanje, da se preveri, v kakšnem stanju je otrok in kako poteka njegov razvoj.

Zdravljenje kanadske bolezni srednjega otroštva ali mladostništva

Ljudje, ki trpijo zaradi te oblike bolezni, imajo veliko blažje simptome, zato običajno potrebujejo samo terapijo za izboljšanje jezika ali posebne izobraževalne programe. Ne potrebujejo nobenih zdravil.

Priporočljivo je letno spremljanje otrokovega stanja.

Nove terapije zdravljenja

Učinkovitost drugih terapij se trenutno preučuje tako na ljudeh kot na živalih.

Študije na ljudeh

- Nevirusni vektor

Učinkovitost genetske presaditve za možgane otrok s kanavansko boleznijo preiskujejo z uporabo nevirusnega vektorja.

Prvi rezultati kažejo, da tovrstno presaditev otrok dobro prenaša in povzroča nekatere biokemične, radiološke in presnovne spremembe, vendar ni koristno zdraviti bolezni, zato testi še vedno potekajo (Leone in sod. 2000, Janson in sod. do 2002).

- Vektor VAAV2

McPhee in sod. (2006) izvajajo študijo, v kateri zdravi gen ASPA presadimo na različna mesta v telesu otrok, pri čemer uporabljajo AAV2 kot vektor. V enem od testov, v katerem je sodelovalo 10 prostovoljnih otrok. V treh od njih je presaditev delovala in nevtralizirala njihova protitelesa, vendar se nobeden od otrok ni izboljšal.

- Litijev citrat

Litijev citrat lahko zmanjša raven koncentracije NAA v možganih, zato Assadi in sod. (2010) so se odločili, da bodo izvedli poskus, v katerem so 60 dni dajali litijev citrat 6 osebam s kanavansko boleznijo.

Koncentracije NAA so bile ugotovljene v bazalnih ganglijih in beli snovi čelnega režnja, čeprav kliničnih izboljšav ni bilo.

- Glicerol triacetat

Pomanjkanje encimov aspartoakilaze povzroči nizko raven acetata v možganih, zato sta se Mahavarao in njegova ekipa (2009) odločila, da dodelijo glicerol triacetat dvema pacientoma z boleznijo Canavala, da zvišata raven acetata in preverita, če se to poveča tudi ravni aspartoacilaze.

Spojino so bolniki dobro prenašali, čeprav kliničnih izboljšav ni bilo. Trenutno izvajajo preskuse z večjo količino glicerol triacetata.

Študije na živalih

Eden od načinov za ustvarjanje živalskih modelov, ki predstavljajo bolezen, je ustvarjanje živalskih živali. Te živali, običajno miši, so gensko spremenjene, da odstranijo ali spremenijo gen, ki je spremenjen v bolezni. V tem primeru je spremenjeni gen gen ASPA.

Živalski modeli se uporabljajo za boljše razumevanje bolezni, preučevanje njenega biološkega korelata in preverjanje učinkovitosti novih načinov zdravljenja.

Matalon et al. (2003) so uporabili knockout miši za testiranje učinkovitosti genske terapije z AAV2 kot vektorjem. Ugotovili so, da je prišlo do izboljšav na mielinskih plaščih, vendar le v nekaterih delih, ne v celotnih možganih.

Surendranova ekipa je v sodelovanju s korporacijo Genzyme (2004) preizkusila zdravljenje presaditev matičnih celic. Ugotovili so, da so bili proizvedeni novi oligodendrociti, vendar premalo, da bi obnovili vse mielinske ovojnice.

Druga skupina je preizkusila terapijo, ki je bila sestavljena iz nadomestitve nepravilno delujočih encimov asparthociklaze z novimi, ki so jih injicirali v peritoneum knock-out miši.

Kratkoročni rezultati so pokazali, da so encimi lahko prešli krvno-možgansko pregrado (dosegli svoj cilj) in lahko znatno zmanjšali raven NAA v možganih. Čeprav so ti rezultati obetavni, je za preverjanje dolgoročnih učinkov potrebna dolgotrajna študija (Zano in sod., 2011).

Diagnoza

Prvi znaki, ki zdravnike opozarjajo, da nekaj ni v redu, so fizični, zlasti hipotonija in makrocefalija.

Običajno, če opazimo te znake, pri otroku običajno izvajajo nevrouimaging študijo, da preverijo znake levkodistrofije, kot je manjša gostota bele snovi. Omeniti velja, da je ta test manj učinkovit pri otrocih s kanavansko boleznijo, ki se začne v srednjem otroštvu ali mladostništvu.

Ko je ugotovljeno, da ima otrok levkodstrofijo, se za izključitev drugih bolezni opravijo bolj specifični testi, ki vključujejo:

• Preverite ravni NAA z:
  • Analiza urina.
  • Analiza amnijske tekočine (če se otrok še ni rodil).
• Aktivnost encimov aspartat aciklaza preverite tako:
  • Kulture kožnih celic za preverjanje ravni fibroblastov (čeprav je ta test nezanesljiv).
  • Ravni tega encima v belih krvnih celicah in trombocitih.
  • Amniociti (plodna celica), če se otrok še ni rodil.

Zadnji korak za potrditev bolezni je izvedba genetske študije na naslednji način:

1. Preveri se, ali so prisotne nekatere patogene različice gena ASPA (najbolj znane so p.Glu285Ala, p.Tyr231Ter in p.Ala305Glu).
2. Če je prisotna le ena od teh različic ali ni nobena, se izvede analiza zaporedja.
3. Če v analiziranju zaporedja najdemo samo eno varianto ali nobeno, se izvede analiza podvajanja in brisanja.

Reference

1. Assadi M, Janson C, Wang DJ, Goldfarb O, Suri N, Bilaniuk L, Leone P. Litijev citrat zmanjšuje čezmerni intracerebralni N-acetil aspartat pri kanavanski bolezni. Eur J Paediatr Nevrol. 2010; 14: 354–9.
2. Janson C, McPhee S, Bilaniuk L, Haselgrove J, Testaiuti M, Freese A, Wang DJ, Shera D, Hurh P, Rupin J, Saslow E, Goldfarb O, Goldberg M, Larijani G, Sharrar W, Liouterman L, Camp A , Kolodny E, Samulski J, Leone P.
3. Matalon, R., in Michals-Matalon, K. (2011). Kanavska bolezen. V R. Pagon, M. Adam in H. Ardinger, GeneReviews (str. Internet). Seattle: Univerza v Washingtonu.
4. Nacionalni inštitut za zdravje, NIH. (21. junij 2016). Kanavska bolezen. Pridobljeno iz Genetic Home Reference.
5. Zano S, Malik R, Szucs S, Matalon R, Viola RE. Sprememba aspartoacilaze za potencialno uporabo v encimski nadomestni terapiji za zdravljenje bolezni Canavan. Mol Genet Metab. 2011; 102: 176–80.