BARBITURATI: ZNAČILNOSTI, MEHANIZEM DELOVANJA IN UČINKI - ARTE - 2026

V barbiturati so skupina zdravil, pridobljenih iz barbiturno kislino. Ta zdravila delujejo na centralni živčni sistem kot pomirjevala in lahko povzročijo najrazličnejše možganske učinke.

Delovanje barbituratov na centralni živčni sistem lahko povzroči od blage sedacije do popolne anestezije. Učinek, ki je povzročen, je v veliki meri odvisen od odmerka zaužitega zdravila.

Čeprav je glavno delovanje barbituratov sedacija, se ta zdravila uporabljajo tudi kot anksiolitiki, hipnotiki in antikonvulzivi, saj so takšni učinki sposobni izvesti na možganski ravni.

Za barbiturate je značilno, da povzročajo analgetične učinke na telo, čeprav so takšni učinki ponavadi šibki in niso zelo trajni, zato jih običajno ne uporabljamo v terapevtske anestezije.

Trenutno je precej polemike o vlogi barbituratov kot psihoterapevtskih zdravil. Te snovi imajo velik potencial za zasvojenost, tako fizično kot psihično, in povzročajo veliko število stranskih učinkov.

Pravzaprav so zadnja leta barbiturati izseljeni pri zdravljenju stanj, kot sta tesnoba in nespečnost z benzodiazepini, saj so slednja varnejša zdravila z večjo stopnjo učinkovitosti.

Zgodovina

Barbiturati so družina zdravil, ki izvirajo iz barbiturne kisline, snovi, ki jo je leta 1864 prvič sintetiziral nemški kemik Adolf von Baeyer.

Sinteza barbiturne kisline je potekala s kombinacijo sečnine (produkta, pridobljenega iz živalskih odpadkov) in malonske kisline (kisline, pridobljene iz jabolk). Z mešanico teh dveh snovi je bila pridobljena kislina, ki jo je Baeyer in njegovi sodelavci poimenoval kot barbiturna kislina.

Molekula barbiturne kisline. Vir: Arrowsmaster

Barbiturna kislina po svojem izvoru ni bila farmakološko učinkovina, zato je niso uporabljali kot zdravilo. Vendar je po njenem pojavu veliko število kemikov začelo raziskovati najrazličnejše derivate barbiturne kisline.

Sprva ni bilo ugotovljeno nobene terapevtske vrednosti za derivate barbiturne kisline, dokler leta 1903 dva nemška kemika, Emil Fischer in Josef von Mering, v snovi niso odkrili pomirjevalnih lastnosti. Zaradi tega trenutka se je snov začela tržiti pod imenom Veronal.

Barbiturati se trenutno tržijo prek pentotala, ki se uporablja za indukcijo anestezije in pod imenom fenobarbital kot antikonvulzivno zdravilo.

Vendar pa sta obe drogi zdaj v zlorabo zaradi velike zasvojenosti, ki jo povzroča njihovo uživanje, in omejenega nabora koristnih učinkov, ki jih ima barbiturat.

Mehanizem delovanja barbituratov

Barbiturati so snovi, topne v maščobi, ki se v telesni maščobi raztopijo zlahka. Snov s pomočjo dajanja v telo doseže krvni obtok.

Barbiturati, ki so psihoaktivna snov, potujejo skozi kri v možganske regije. Z lahkoto prestopijo krvno-možgansko pregrado in vstopijo v določene predele možganov.

Na možganski ravni je za barbiturate značilno, da imajo večkratno delovanje na svojo ciljno celico, torej na nevrone.

Ukrep v zvezi z GABA

Prvič, barbiturati izstopajo po vezavi na gama-aminobutični receptor (GABA), glavni zaviralni nevrotransmiter v možganih. Barbiturati se v povezavi s temi receptorji proizvedejo priliv kalcija, ki hiperpolarizira nevron in blokira živčni impulz.

V tem smislu barbiturati delujejo kot nespecifični depresivi centralnega živčnega sistema, kar povzroča učinke tako na pred-sinaptični ravni kot na post-sinaptični ravni.

Trenutno specifično mesto vezave barbituratov na receptorju GABA ni znano. Vendar pa je znano, da se razlikuje od benzodiazepinov.

Fluamecenil, konkurenčno antagonistično zdravilo za benzodiazepine, nima antagonistične aktivnosti proti barbituratom. To dejstvo kaže, da imata obe snovi različna vezna mesta.

Po drugi strani pa so radiološke študije, v katerih se GABA in benzodiazepini, označeni z barbiturati, dajali skupaj, pokazali, da slednji povečajo vezavo na receptor GABA.

Zadnje opazovanje je pomembno, če gre za utemeljitev znatnega povečanja toksičnosti, ko je uživanje barbituratov kombinirano z drugimi psihoaktivnimi snovmi.

Ukrep na glutamat

Barbiturati vplivajo tudi na delovanje glutamata; vežejo se na glutametergične receptorje AMPA, NMDA in kainate.

Vloga glutamata na možganski ravni je antagonistična glede na GABA. To pomeni, da namesto da zavira, vzbuja delovanje osrednjega živčnega sistema.

Barbiturati v tem primeru delujejo kot antagonisti AMPA in receptorjev kainata na selektiven način, zato delujejo tudi kot depresivne snovi z zmanjšanjem ekscitabilnosti glutamata.

Strukturna formula L-glutamata. Vir: Jü

Natrijevi natrijevi kanali, ki so pod napetostjo, prispevajo k depolarizaciji nevrona za ustvarjanje električnih impulzov. Pravzaprav nekatere študije kažejo, da je aktivnost barbituratov povezana s temi kanali, kar povzroči kontrakcije precej nad tistimi, ki se štejejo za terapevtske.

Na koncu je treba opozoriti, da barbiturati vplivajo na napetostne kalijeve kanale, ki vplivajo na ponovno polarizacijo nevrona. V tem smislu je bilo ugotovljeno, da nekateri barbiturati zavirajo kanale v zelo visoki koncentraciji, kar povzroča vzbujanje nevrona.

Ta dejavnik glede aktivnosti barbituratov bi lahko razložil močno konvulziven učinek nekaterih teh zdravil, na primer metoheksitala.

Učinki uredijo

Za barbiturate je značilno, da predstavljajo različna farmakološka delovanja. Zaradi svojih različnih mehanizmov delovanja te snovi ne izvajajo ene same aktivnosti na ravni možganov.

Antiepileptična zdravila

Po eni strani so barbiturati antiepileptična zdravila zahvaljujoč svojim antikonvulzivnim delovanjem, ki na videz ne odražajo nespecifične depresije, ki jo ustvarjajo v centralnem živčnem sistemu.

Sedativi ali anksiolitiki

Po drugi strani kljub dejstvu, da barbiturati nimajo analgetičnega učinka, vsebujejo snovi, ki jih lahko uporabimo kot pomirjevala ali anksiolitike. Čeprav so jih za zdravljenje tesnobe nadomestili benzodiazepini, saj so varnejši in učinkovitejši.

Barbiturati so v tem smislu zdravila, ki so trenutno indicirana za zdravljenje akutnih napadov zaradi epilepsije, kolere, eklampsije, meningitisa, tetanusa in toksičnih reakcij na lokalne anestetike in strihnina.

Vendar pa se terapevtska primernost barbituratov za zdravljenje akutnih napadov ne razširi na vsa zdravila te vrste, pri čemer je fenobarbital edini priporočeni barbiturat.

Drugi

Po drugi strani je treba opozoriti, da se barbiturati danes uporabljajo za zdravljenje možganskih kapi in kot antikonvulzivno zdravilo pri novorojenčkih, saj so v takih primerih učinkovita zdravila.

Dejansko je v nasprotju s tem, kar se zgodi z zdravljenjem anksioznih motenj, kjer so benzodiazepini pustili barbiturate v zlorabi, je fenobarbital med neonatologi prvovrstna droga za antikonvulzivne namene in benzodiazepine preusmeri v ozadje.

Toksičnost za barbiturate

Ocena škode zaradi uživanja drog. Vir: Nutt, David, Leslie A King, William Saulsbury, Colin Blakemore

Barbiturati so zdravila, ki so lahko strupena z različnimi mehanizmi. Glavne so:

Odmerjeni odmerek

Glavni strupeni dejavnik barbituratov je v količini porabe.

Na primer, v butabarbitalu plazemski odmerek 2-3 g / ml povzroči sedacijo, plazemski odmerek 25 povzroči zaspanost in koncentracija, večja od 30 g / ml, lahko povzroči komo.

Vendar preveliki odmerki katere koli vrste barbiturata pri potrošniku povzročijo komo in smrt.

Farmakokinetika

Barbiturati so zelo topna v maščobi zdravila, kar lahko povzroči kopičenje snovi v maščobnem tkivu. To je lahko vir strupenosti, ko se te rezerve uporabijo.

Mehanizem delovanja

S toksikološkega vidika barbiturati ustvarjajo nevrotoksičnost zaradi povečanja priliva kalcija v nevron.

Barbiturati lahko delujejo na mitohondrije nevronov in povzročijo inhibicijo, ki bi privedla do zmanjšanja sinteze ATP.

Interakcija

Končno so barbiturati induktorji encimov, zato gre za zdravila, ki povečujejo presnovo zdravil, kot so nekateri hormonski antagonisti, antitrimi, antibiotiki, antikoagulanti, kumarin, antidepresivi, antipsihotiki, imunosupresivi, kortikosteroidi in estrogeni.

Barbiturati proti benzodiazepini

Krajina barbituratov kot orodij farmakoterapije se je s pojavom benzodiazepinov korenito spremenila.

Preden so se benzodiazepini pojavili kot anksiolitična zdravila, so bili barbiturati glavna zdravila za zdravljenje anksioznosti in motenj spanja.

Vendar so neželeni učinki, zasvojenost in nevarnost, povezana z uživanjem barbituratov, spodbudili preiskavo novih farmakoloških možnosti za zdravljenje teh vrst bolezni.

V tem smislu so benzodiazepini dandanes veliko varnejša, učinkovitejša in primernejša zdravila za zdravljenje anksioznih motenj. Prav tako se benzodiazepini trenutno pogosteje uporabljajo za zdravljenje motenj spanja.

Glavne razlike med obema drogama so naslednje:

Mehanizem delovanja

Za mehanizem delovanja barbituratov je značilno, da se vežejo na receptorje GABA, povečajo vnos znotrajceličnega klora, pa tudi delovanje na glutamat, zmanjšajo njegovo aktivnost.

To dejstvo povzroča sedacijo, evforijo in druge motnje razpoloženja. Poleg tega nespecifično depresivno delovanje, ki ga ustvarjajo barbiturati, povzroči respiratorno depresijo in, če zaužijemo visoke odmerke, lahko povzroči srčno-žilno depresijo in smrt.

Za mehanizem delovanja benzodiazepinov je značilno, da se specifično veže na receptorje GABA, povzroči nadzorovan priliv klora v nevron in hiperpolarizacijo ali inhibicijo nevronov.

Uporaba benzodiazepinov v terapevtskih odmerkih zavira tudi nevrone z neznanimi mehanizmi, ki niso povezani z delovanjem GABA. Glavni učinki teh snovi so sedacija in sprostitev skeletne mišice.

Prav tako prevelik odmerek benzodiazepina povzroči manjši zaviralni učinek na centralni živčni sistem, kar ima za posledico varnejša zdravila.

Indikacije

Trenutno so barbiturati indicirani le za zdravljenje nekaterih vrst epileptičnih napadov in kot antikonvulzivna zdravila pri novorojenčkih.

Benzodiazepini so zdravila, ki so indicirana za zdravljenje tesnobe in vznemirjenosti, psihosomatskih bolezni in delirijevega tremena. Prav tako se uporabljajo kot mišični relaksanti ter antikonvulzivna in sedativna zdravila.

Stranski učinki

Stranski učinki, ki jih povzroča uživanje barbituratov, so ponavadi široki in resni. Ta zdravila pogosto povzročajo omotičnost, izgubo zavesti, dizartrijo, ataksijo, paradoksalno stimulacijo zaradi razkritja vedenja in depresijo živčnega sistema, dihalnih funkcij in kardiovaskularnega sistema.

Nasprotno pa so stranski učinki benzodiazepinov bolj omejeni in blagi. Ta zdravila lahko povzročijo omotico, izgubo zavesti, ataksijo, vedenjsko razkužitev in dermatitis.

Toleranca in odvisnost

Uživanje barbituratov zlahka povzroča toleranco in odvisnost. To pomeni, da telo vse pogosteje potrebuje večje odmerke, da izkusi želene učinke, posledično pa zahteva, da uživanje snovi pravilno deluje (zasvojenost).

Slika odvisnosti od barbituratov je podobna kot pri kroničnem alkoholizmu. Ko oseba, odvisna od barbituratov, zavira porabo, običajno doživi odtegnitveni sindrom, za katerega so značilni napadi, hipertermija in blodnja.

Po drugi strani pa benzodiazepini povzročajo odvisnost le, če jih uživamo kronično in v velikih odmerkih. Kot pri barbituratih lahko tudi odvzem benzodiazepinov povzroči odtegnitveni vzorec, podoben vzorcu kroničnega alkoholizma.

Interakcije z drogami

Barbiturati sodelujejo z več kot 40 zdravili zaradi encimskih sprememb, ki jih proizvajajo v jetrih. V nasprotju s tem imajo benzodiazepini le sumarni učinek z alkoholom.

Reference

1. Asano T, Ogasawara N. Stimulacija GABA in vezave benzodiazepinskih receptorjev s barbiturati odvisna od klorida. Brain Res 1981; 255: 212-216.
2. Chang, Suk Kyu .; Hamilton, Andrew D. (1988). "Molekularno prepoznavanje biološko zanimivih substratov: Sinteza umetnega receptorja za barbiturate, ki uporabljajo šest vodikovih vezi". Časopis American Chemical Society. 110 (4): 1318-1319.
3. Neal, MJ (februar 1965). »Hiperalgetično delovanje barbituratov pri miših». Britanski časopis za farmakologijo in kemoterapijo. 24 (1): 170–177.
4. Nevroznanost za otroke - barbiturati ». Arhivirano od izvirnika 16. junija 2008. Pridobljeno 2008-06-02.
5. Vesce DG Nicholls WH Soine S. Duan idr. CM Anderson, BA Norquist. Barbiturati inducirajo mitohondrijsko depolarizacijo in potencirajo ekscitotoksično smrt nevronov. časopis nevroznanosti, november 2002; 22 (21): 9203-9209.
6. Teichberg VI, Tal N., Goldberg O. in Luini A. (1984) Barbiturati, alkoholi in ekscitatorna nevrotransmisija osrednjega živčnega sistema: specifični učinki na receptorje kainata in kisqualata. Možganska res., 291, 285–292.