ANAFILOTOKSINI: VRSTE, FUNKCIJE IN RECEPTORJI - BIOLOGIJA - 2026

V anaphylatoxins so peptidni fragmenti z nizko molekulsko maso so nastale z aktivacijo komplementnega sistema. So zelo hidrofilni, z alfa vijačno strukturo, ki jo povezujejo 3 disulfidni mostovi.

Proteolitično se aktivirajo s cepitvijo na določenem mestu, tvorijo delce a in b. Ti peptidi se vežejo na specifične receptorje, izražene na površini celic in pojačajo različne vnetne reakcije, ki delujejo kot aktivatorji celic.

Anafilotoksin C5a protein. Jawahar Swaminathan in osebje MSD iz Evropskega inštituta za bioinformatiko iz Wikimedia Commons.

Njegove efektorske funkcije vključujejo kemotaksijo, sproščanje vnetnih mediatorjev in aktivacijo granulocitov, mastocitov in makrofagov. V zadnjem času se je tudi pokazalo, da anafilatoksini nastajajo lokalno znotraj tkiv s prisotnostjo patogenov.

Vrste

Anafilotoksini vključujejo peptide C3a, C5a in C4a. To so fragmenti cepitve z nizko molekulsko maso (~ 10 kDa) α verige komponent komplementa C3, C4 in C5, ki se sprostijo med aktivacijo komplementa.

Vendar je treba opozoriti, da se je za C4a pokazalo le, da se veže na svoj receptor z nizko afiniteto in zanj ni bil ugotovljen poseben receptor.

C5a je najmočnejši izmed teh peptidov, torej spodbuja vnetja in je močan kemo privlak za nevtrofilce, makrofage in monocite.

Čeprav imajo spodnji vretenčarji komplementarne sisteme, za katere se domneva, da delujejo podobno kot pri sesalcih, za nobene vretenčarje, ki niso sesalci, predhodno niso bili značilni.

Lastnosti

Anafilotoksini nastajajo pri encimskem cepljenju med aktivacijo komplementa po klasični, lektinski ali alternativni poti.

V kaskadi aktivacijske kaskade cepitev C3 ali C5 s konvertazami C3 ali C5 povzroči nastanek velikega fragmenta, C3b ali C5b, in majhnega peptidnega fragmenta, C3a ali C5a.

C3b in C5b nadaljujeta aktivacijsko komplekcijo komplementa na mikrobnih ali celičnih površinah, C3a in C5a pa se sproščata v tekoči fazi, da delujeta kot anafilatoksini, ki posredujejo v različnih bioloških ukrepih.

Povečajo vaskularno prepustnost, spodbudijo krčenje gladkih mišic in sprostijo sproščanje histamina iz mastocitov in sekretornih zrnc iz granulocitov in makrofagov.

Poleg tega je C5a, eden najmočnejših peptidov, močan kemoatraktant za nevtrofilce in druge levkocite.

Kemoatraktantne lastnosti še niso bile pripisane C4a, medtem ko se zdi, da lastnosti C3a ciljajo predvsem na eozinofile, mastocite in matične celice hemopoetike, krčenje gladkih mišic, povečano prepustnost krvnih kapilar in celo anafilaktični šok.

Povzetek poti aktivacije kaskade komplementa. Avtor Perhelion iz Wikimedia Commons.
.

Povezava C5a in C3a s patogenezo

Čeprav imajo vnetja, ki jih posredujeta C5a in C3a, pomembno vlogo pri nadzoru okužbe, pa številne klinične študije kažejo, da so povezana tudi s patogenezo različnih vnetnih in avtoimunskih bolezni, kot so sepsa, sistemski eritematozni lupus (SLE) , izguba nosečnosti, sindrom antifosfolipidnih protiteles (APS), ishemija in astma.

Tako se domneva, da lahko napadanje receptorjev C5a in C3a in / ali ligandov zmanjša neželene vnetne odzive in poškodbe tkiv v določenih patoloških stanjih. C5a in C3a sta lahko učinkovita terapevtska cilja.

Sprejemniki

Na splošno anafilatoksini izvajajo večino bioloških aktivnosti z vezavo treh sorodnih receptorjev, to je; receptor C3a, C5a receptor in C5a podoben receptor, C5L2.

Pri ljudeh so ugotovili tri vrste transmembranskih receptorjev, ki posredujejo pri delovanju anafilatoksinov: C3aR, ki se specifično veže na C3a; C5aR, ki se veže na C5a; in C5L2, za katere so lahko vsi trije anafilatoksini ligandi.

Prva dva receptorja sta povezana z regulacijskimi G proteini, medtem ko se je pokazalo, da receptor C5L2 napačno deluje na G protein-posredovane signalne poti.

Porazdelitev teh receptorjev ni omejena na levkocite. Izražajo se tudi v številnih ne-mieloidnih celicah, vključno s hepatociti, epitelijskimi celicami pljuč, endotelnimi celicami, možganskimi astrociti in mikroglialnimi celicami.

Pri teh tipih celic lahko posredujejo udeležbo anafilatoksinov v različnih vaskularnih, pljučnih, regenerativnih in degenerativnih nevroloških stanjih.

Če se anafilatoksini ne vežejo na svoje receptorje, jih hitro prebavijo plazemske karboksipeptidaze, ki odstranijo C-terminalni ostanek arginina iz vsakega peptida.

Argininski derivati ​​so neaktivni ali imajo aktivnosti 10 do 1000-krat nižje od naravnih peptidov.

Sistemi dopolnjevanja v spodnjih vretenčarjih

Spodnji vretenčarji, kot so plazilci, dvoživke in ribe, imajo komplementarne sisteme, ki so v mnogih pogledih funkcionalno podobni sesalcem.

Pri nekaterih od teh živali so dokazali komplementarno zaščitne imunske odzive, kot sta citoliza in opsonizacija.

V zadnjem času je bilo dokazano, da ima C3a ovojnice Ciona intestinalis hemotaktične aktivnosti za tanki hemocite, kar kaže na prisotnost C3aR receptorja pri teh živalih.

Protohordati morda nimajo C4a in C5a, zato velja, da pri teh živalih ni klasične aktivacijske poti komplementa, ki proizvaja C4a in litično pot, ki ustvarja C5a.

Vendar imajo gnatostomne ribe vse znane poteze aktivacije komplementa, molekule C3, C4 in C5 pa so bile identificirane pri več vrstah rib. Zanimivo je, da imajo ribe več izoform več sestavnih delov komplementa, vključno s C3, C2 / Bf, C4 in C5.

Čeprav so predlagane različne funkcije za izooblike C3, še vedno ni treba ugotoviti, ali obstajajo različni receptorji za te izoforme.

Reference

1. Od Janga. Anafilatoksini. Priročnik biološko aktivnih peptidov.pp.625-630 http://dx.doi.org/10.1016/B978-0-12-385095-9.00085-3
2. Gennaro R, Simonic T, Negri A, Mottola C, Secchi C, Ronchi S, Romeo D. C5a fragment govejega komplementa. Čiščenje, biološke analize, aminokislinsko zaporedje in druge strukturne študije. Evropski časopis za biokemijo. 1986; 155 (1): 77–86.
3. Holland CH, Lambris JD. Funkcionalni receptor C5a za anafilatoksin v teleost vrstah. Časopis za imunologijo. 2004; 172 (1): 349-355.
4. Klos A, Tenner AJ, Johswich K, Ager R, Reis ES, Köhlc J. Vloga anafilatoksinov v zdravju in bolezni. Molekularna imunologija. 2009; 46 (14): 2753–2766.
5. Ogata RT, Rosa PA, Zepf NE. Zaporedje gena za komponento C4 mišjega komplementa. Časopis za biološko kemijo. 1989, 264 (28): 16565-16572.
6. Peng Q, Li K, Sacks SH, Zhou W. Vloga anafilatoksinov C3a in C5a pri uravnavanju prirojenih in adaptivnih imunskih odzivov. Cilji vnetja in alergij. 2009; 8 (3): 236-246.